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肥胖的临床表现(内分泌学 肥胖与代谢综合征)

导语:肥胖的临床表现属于内分泌学下的肥胖与代谢综合征分支内容。本篇围绕内分泌学 肥胖的临床表现主题,主要讲述肥胖等方面医学知识。

体重增加

症状与体征

肥胖者喜欢吃肥肉、甜食、油腻食物或啤酒者易于发胖。睡前进食和多吃少动为单纯性肥胖的常见原因。单纯性肥胖者的体重增加缓慢(女性分娩后肥胖除外),短时间内快速发胖应多考虑为继发性肥胖。一般轻中度单纯性肥胖无自觉症状,重度肥胖者则有不耐热、活动能力减低甚至活动时有气促,睡眠时打鼾。有的可并发原发性高血压、糖尿病、痛风等。约1/2的成年肥胖者有幼年肥胖史。吸烟者在戒烟后往往有体重增加趋势。能量代谢正平衡(positive balance)的结果是剩余的能量以白色脂肪的形式蓄积在体内。在T2DM中,肥胖被认为是重要的环境因素,也是发展中国家糖尿病患病率急剧攀升的主要原因。

头向后仰时,枕部皮褶明显增厚。胸圆,乳腺因皮下脂肪厚而增大。站立时腹部前凸出于胸部平面,脐孔深凹。短时间明显肥胖者,在下腹部两侧、双大腿、上臂内侧上部和臀部外侧可见紫纹或白纹。儿童肥胖者的外生殖器埋于会阴皮下脂肪中,阴茎变小变短。手指和足趾粗短,手背因脂肪增厚而使掌指关节骨突处皮肤凹陷,骨突不明显。

肥胖类型

肥胖有3种类型:

  1. 中心型肥胖(central obesity):多见于男性,故亦称为男性肥胖(male type obesity)或腹部肥胖(abdominal obesity),多余的白色脂肪主要分布于腹内,尤其是腹部皮下、网膜和内脏器官;
  2. 周围型肥胖(peripheral obesity):多见于女性,故亦称为身体下部肥胖(lowe body obesity)或女性肥胖(female type obesity),多余的白色脂肪主要分布于髋部、大腿和下部躯干的皮下;
  3. 混合性肥胖(mixed obesity):兼有中心型肥胖和周围型肥胖的特征。中心型肥胖者发生代谢综合征、糖尿病、高血压、血脂谱异常、冠心病和脑血管病的风险明显高于周围型肥胖者和混合型肥胖者。

肥胖相关并发症

严重而长期的肥胖引起肥胖相关并发症,如臀部、腋部和大腿内侧皮肤变得粗厚而多皱褶,形如黑棘皮病。长期肥胖可合并高血压、代谢综合征、血脂谱异常、糖耐量异常与糖尿病、高胰岛素血症、冠心病、脑血管病、特发性颅高压、白内障、睡眠呼吸暂停综合征、脂肪肝、胆石症、胰腺炎、骨关节病、高尿酸血症与痛风等。当并发这些疾病时,可有相应的临床表现。肥胖少动者易于进展为高血压,这类休息方式所花的时间越长,高血压的进展越快,反过来又加重肥胖。肾移植患者在术后易发生肥胖(移植后肥胖)。C型肝炎因氧化应激等原因易发生肥胖和代谢综合征。精神性疾病易发生肥胖和代谢综合征。

如青少年时期为低体重或消瘦,成年后肥胖者发生代谢综合征和心血管不良事件的风险更大。代谢综合征是肥胖的发展结果,其中肥胖后的异位脂肪沉积(ectopic fat storage)是导致胰岛素抵抗和T2DM的重要原因(下图)。

异位脂肪沉积致胰岛素抵抗和2型糖尿病

高胰岛素血症和胰岛素抵抗

肥胖患者存在高胰岛素血症和胰岛素抵抗,胰岛素调节外周组织对葡萄糖的利用率明显降低,周围组织对葡萄糖的氧化、利用障碍,胰岛素对肝糖生成的抑制作用降低,非酯化脂肪酸(FFA)升高。高水平的FFA可刺激β细胞分泌胰岛素增多而产生高胰岛素血症,并损害胰岛β细胞功能;FFA可明显抑制β细胞对葡萄糖刺激的胰岛素分泌;FFA升高可能使胰岛β细胞中脂酰辅酶A升高,后者为甘油三酯(TG)合成的原料,胰岛β细胞中脂质的增加可能影响其分泌胰岛素的功能。高胰岛素血症降低胰岛素与受体的亲和力,胰岛素作用受阻,引发胰岛素抵抗,需要β细胞分泌和释放更多的胰岛素,又引发高胰岛素血症,如此形成糖代谢紊乱与β细胞功能不足之间的恶性循环,最终导致β细胞功能严重缺陷。

异位脂肪储积

肥胖者的过多脂肪可发生脂肪的异位储积(ectopic fat storage),异位脂肪可储积于肝脏、肌肉、脾脏、胰腺和其他内脏器官,大量的皮下脂肪和异位储积的脂肪在脂肪细胞因子和内分泌激素的作用下,脂解增加,血甘油三酯升高,肝游离脂肪酸释放增多,最终引起胰岛素抵抗、T2DM和代谢综合征。内脏脂肪蓄积引发胰岛素介导的葡萄糖清除率明显降低,促进胰岛素抵抗,导致脂代谢紊乱和高血压,这些代谢异常紧密联系,互为因果,在一定时期出现糖耐量减低或糖尿病。严重肥胖患者的骨骼肌积聚有大量的甘油三酯(肌细胞内脂质,intramyocellular lipids,IMCL),发生心血管病的风险急剧增加。

T2DM

肥胖是T2DM的重要环境因素。流行病学研究显示,肥胖、体力活动不足是T2DM的危险因素,肥胖和超重是发展中国家糖尿病患病率急剧攀升的主要原因。胰岛素抑制肝糖生成作用降低,FFA升高,进而引起高胰岛素血症,损害胰岛β细胞功能。胰岛素作用受阻,引发胰岛素抵抗,糖代谢紊乱与β细胞功能不足的恶性循环导致β细胞功能严重缺陷和T2DM。

代谢综合征

许多代谢综合征患者存在肥胖、营养过剩、脂肪过度堆积。脂肪在胰岛细胞堆积导致β细胞分泌功能受损;脂肪在骨骼肌和肝脏堆积引起胰岛素抵抗。肝脏脂肪过多可导致血脂谱异常,血脂升高又可导致血栓形成和炎症状态。肥胖还可致高血压。

营养过剩可迅速诱导氧化应激和炎症反应,产生过多的过氧化物,后者与核内转录激活因子NF-κB结合,减少NF-κB抑制分子(inhibitory NF-κB,IκB)表达,激活激活蛋白-1(activator protein-1,AP-1)和早期生长反应基因-1(early growth response gene-1,Egr-1)的表达。

血脂谱异常

肥胖是血浆胆固醇升高的重要因素。体重增加一方面促进肝脏合成载脂蛋白B,LDL增加;肥胖亦增加胆固醇合成,抑制LDL受体合成。肥胖患者容易发生异位脂肪储积,在脂肪细胞因子和内分泌激素的作用下,脂解增加,血甘油三酯升高,肝游离脂肪酸释放增多。

肥胖与其他躯体疾病密切相关

肥胖亦与许多躯体疾病相关,其中最常见的是胆石病、胰腺炎、非酒精性脂肪肝、阻塞性睡眠性呼吸困难、高尿酸血症和骨关节病。

胆石病

胆石症的发生率随BMI升高而呈直线升高,奇怪的是,当肥胖者减肥时,胆石症的发生率也呈增加趋势,此可能与胆汁中的胆固醇过饱和可促进胆固醇结晶的成核作用(nucleation effect)有关。同时,减肥期间的胆囊收缩功能下降也促进了胆石形成。当肥胖者的减肥速度超过每周1.5kg时,胆石症的发生率迅速升高。如果患者接受的是极低热量饮食(<2512kJ/d)、低脂饮食(1~3g/d)或胃肠手术治疗,其胆石症的发生率可达25%~35%。低脂饮食使胆囊的收缩功能明显降低,低于10g/d的脂肪摄入可引起胆囊无收缩。因此,此时应同时给予熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid)600mg/d以预防其发生。

胰腺炎

主要是增加胆石症相关性胰腺炎(cholelithiasis-related pancreatitis)和高甘油三酯血症相关性胰腺炎(hypertriglyceridemia-related pancreatitis)的发生率。胰腺炎的病情较非肥胖者重,男性肥胖特别容易诱发重型胰腺炎。胰周和腹膜后的大量脂肪堆积是引起胰腺炎后脂肪坏死(adiponecrosis)和局部并发症的重要原因。

非酒精性脂肪肝

线粒体功能紊乱可见于缺少运动、摄食过多和胰岛素抵抗所致的T2DM以及非酒精性脂肪肝的全过程中。由于线粒体功能紊乱,能量生成的底物氧化障碍。非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的发生主要与脂质淤积(steatosis)即脂肪的异位储积有关。脂肪组织脂解增加,血甘油三酯升高,肝游离脂肪酸释放增多。另一方面,脂质生成亦增多,同时伴肝脏的脂肪酸氧化增多。肝脏脂质过氧化和相关的细胞因子可直接损伤肝细胞,引起肝炎和肝纤维化。体重减轻后不一定能逆转NAFLD。NAFLD类似于一种特殊化的棕色脂肪与白色脂肪组织的混合体,可发生微管性脂质淤积(microvesicular steatosis,通常见于棕色脂肪)、大血管性脂质淤积(macrovesicular steatosis,通常见于白色脂肪)和脂质小滴(fatty droplet),肝脏的解耦联蛋白表达减少。这些病理改变引起脂肪细胞因子的大量生成,导致脂肪堆积和细胞氧化应激反应,进一步发展则引起T2DM和肝纤维化及肝功能障碍。与肥胖和肝脂肪浸润有关的NAFLD表现为肝大、肝功能异常、脂肪变性、脂性肝炎、肝硬化,酶学指标升高。

阻塞性睡眠性呼吸困难

阻塞性睡眠性呼吸困难(obstructive sleep apnea)患者在睡眠期间出现发作性呼吸暂停、呼吸困难和通气不足。检查时可发现心肺功能障碍和低氧血症。肥胖并发阻塞性睡眠性呼吸困难和自发性脑脊液漏。肥胖低通气综合征(obesity hypoventilation syndrome,OHS)易发生肺动脉高压和心血管病。PaCO2≤50mmHg,伴低氧血压,肺泡通气因呼吸表浅。膈肌抬高与潮气量下降和降低,OHS的重型表现是肥胖肺换气不足综合征(Pickwickian综合征),其表现为重度肥胖、呼吸不规则、呼吸暂停、嗜睡、发绀,继发性红细胞增多症和右心肥大等。

肥胖低通气综合征

肥胖低通气综合征(obesity hypoventilation syndrome,OHS)是常见表现。肥胖是指BMI≥30kg/m2,低通气是指肥胖者日间出现高碳酸血症和低氧血症(daytime hypoventilation)和睡眠呼吸障碍(sleepdisordered breathing),且不能用神经肌肉、机械或代谢等原因解释的低氧血症状态。患者表现为通气障碍、睡眠性呼吸困难。坐位时的PaO2<45mmHg,PaCO2>70mmHg。

高尿酸血症与痛风

高尿酸血症与肥胖的关系密切,肥胖引起或合并高尿酸血症的机制包括饮食在内的生活习惯及酒精摄入等环境因素外,内脏脂肪蓄积、尿酸生成过多和胰岛素抵抗引发肾脏尿酸排泄功能下降等因素。当劳累、饥饿时,脂肪分解动员产生热量供机体活动需要,脂肪分解伴随产生酸性代谢产物则抑制尿酸排泄,间接使血尿酸水平增高。

高尿酸血症与肥胖之间可能存在某些遗传共同缺陷,瘦素可能是联系肥胖和高尿酸血症的中间环节。

性腺功能减退

肥胖对男性和女性的性腺功能都有较大影响,女性更甚。女性肥胖是发生多囊卵巢综合征、不育不孕、产科意外、产后无乳汁分泌、胎儿畸形的主要原因。肥胖女性不易受孕,发生妊娠并发症的几率增加,尤其是死胎和前置胎盘的发生率明显增高。多囊卵巢综合征(PCOS)的发病率随着肥胖的流行而增高,脂肪组织膨胀(adipose tissue expandability)假说认为,皮下脂肪组织的膨胀是有限的,当超过某个代谢临界线后,更多的脂肪将沉积于非脂肪组织中,并导致胰岛素抵抗和脂毒性(lipotoxicity)。

在PCOS患者中,肥胖引起的高胰岛素血症又进一步导致高雄激素血症、月经稀少和卵巢多囊。男性内脏肥胖者的炎症反应增强,内皮细胞功能紊乱,并伴血睾酮降低;内皮细胞功能紊乱和雄激素缺乏引起勃起功能障碍。一氧化氮合酶活性不足亦引起血管扩张功能减退和阴茎勃起障碍,男性肥胖和性腺功能似乎形成恶性循环,肥胖引起性腺功能减退,而后者又加重肥胖,并成为心血管病的重要风险因素。

骨关节病

负重关节因体重负荷明显增加而受损,主要累及双膝关节。

肥胖相关性肿瘤

脂肪组织与肿瘤关系密切,肥胖和T2DM患者的肿瘤发病率高于健康人群。过多的脂肪组织可通过性激素、胰岛素、生长因子和前炎症性细胞因子(proinflammatory cytokines)等引起肿瘤(肠癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肾癌等)或促进肿瘤生长。肥胖时,因亲脂性和脂溶性致瘤物而导致动物慢性化学中毒(chronic chemical poisoning),后者通过目前仍不清楚的机制引起肿瘤,同时又进一步促进肥胖。虽然肥胖与肿瘤的确切关系仍未明了,但充当联系肥胖和肿瘤的慢性化学中毒因子至少包括了有机氯化物(organochlorine)、杀虫剂(pesticides)和某些内分泌分裂剂(endocrine disruptor)。