血管活性肠肽瘤的辅助检查与诊断依据(内分泌学 胃肠胰内分泌疾病)

确诊VIP瘤的基本条件是典型临床表现、胰腺肿瘤和血清VIP明显升高。临床遇到下列情况要进行VIP瘤的排查：①不明原因的大量水泻；②腹泻伴高钙血症和手足搐搦；③腹泻伴无胃酸或低胃酸；④腹泻伴皮肤阵发性片状发红或荨麻疹样皮肤发红或面部潮红。

高钙血症/手足搐搦/糖耐量异常/荨麻疹是VIP瘤的重要表现

50%～60%的患者有高钙血症，切除肿瘤后可恢复正常。50%的患者可有糖耐量异常，18%的患者血糖升高。患者的面、颈、前胸和后背皮肤呈阵发性片状发红或荨麻疹样皮肤发红。半数VIP瘤和几乎全部神经节瘤出现面部潮红，有时按压腹部可诱发。由于腹泻丢失镁，致血镁降低而出现手足搐搦。低血镁刺激甲状旁腺，引起甲状旁腺功能亢进，导致高钙血症。纠正低血钾使低血镁更加恶化，是引起手足搐搦的另一病因。患者因严重脱水、代谢性酸中毒和衰竭而出现嗜睡、萎靡淡漠或精神失常。

腹泻-低钾血症-低（无）胃酸症

腹泻-低钾血症-低（无）胃酸症和血VIP升高是诊断VIP瘤的基本依据，但需与其他疾病引起的慢性腹泻鉴别。有典型的“腹泻、低钾血症及低（无）胃酸症”三联症，结合粪便检查为分泌性腹泻。分泌性腹泻的确定依据是：①每日排便量＞1L（＞20ml/kg），禁食2～3天后，每日大便量仍＞500ml；②大便呈水样便，无脓血和黏液，pH偏碱性或中性；③大便内含有大量K⁺、Na⁺和碳酸氢盐等电解质，渗透压与血浆相等。血电解质检查提示中到重度低钾，可伴有高钙血症、低磷和低镁血症。部分患者空腹或餐后血糖升高。

一、内分泌肿瘤

分泌性腹泻见于许多内分泌肿瘤，一般通过测定相关激素的血浓度来鉴别病因。在临床上，分泌性腹泻可见于VIP瘤、胃泌素瘤、麦胶性肠病、类癌瘤、甲状腺髓样癌、胰升糖素瘤、生长抑素瘤、胰多肽瘤或系统性肥大细胞增多症（mastocytosis）。主要鉴别要点是：①上述疾病患者的腹泻均较轻；②特殊的临床表现；③血浆胃泌素、降钙素、胰高血糖素、生长抑素、5-羟色胺和组胺等异常增高而血浆VIP正常，而且与胃泌素瘤和胰高血糖素瘤不同，VIP瘤往往在临床症状出现之前，已经较大，约3/4已有转移。

二、糖尿病

是导致肠吸收不良综合征的主要代谢性疾病，常见于胰腺纤维钙化性糖尿病和糖尿病神经病。

三、消化道疾病

分泌性腹泻常见于许多消化道疾病，应注意鉴别。先天性氯腹泻（congenital chloride diarrhoea，CLD，OMIM214700）是一种由SLC26A3蛋白突变所致的罕见先天性疾病。患者的主要临床表现是自幼存在的水样腹泻，由于粪便中含大量的Cl^-与，故称为氯腹泻。除营养不良外，至中年期，常并发肾病、炎性肠病、高尿酸血症和疝等。

四、药物性难辨菌性腹泻

用三腔管进行肠灌注试验（intestinal perfusion study）对区别VIP瘤与药物性难辨菌性腹泻具有一定价值。空肠内灌注类似血浆的电解质液体后，VIP瘤者仅分泌水、钠和氯，空肠吸收葡萄糖轻度减少，但增加葡萄糖灌注则刺激钠的吸收，提示黏膜的完整性未受损害，回肠灌注试验仅轻度异常，说明VIP瘤分泌异常部位主要在上段小肠。

高VIP血症

是本病的确诊依据。VIP正常值为0～190pg/ml（1.5～20pmol/L）。当大于＞200pg/ml（＞60pmol/L）时，对本病诊断有重要价值。VIP瘤患者的血清VIP平均683pg/ ml（293～1500pg/ml）。但VIP并非持续性分泌，在疾病的早期或腹泻发作的间期，血浆VIP值可能正常，故应多次测定。由于VIP易被蛋白水解酶很快水解，测试前血浆中应加抑肽酶，15～30分钟内离心，血浆冷藏（-70℃）。

凡能刺激VIP分泌和影响VIP降解的因素均可引起高VIP血症。如长时间空腹、肠道炎性病变、小肠切除后及慢性肾衰等情况下，血VIP也可轻度升高，但很少超过30pmol/L，应注意鉴别。

高钙血症

VIP瘤常引起高钙血症，其原因为：①VIP瘤本身分泌甲状旁腺素相关肽（PTHrP）增多；②血镁降低而刺激PTH分泌；③合并甲状旁腺瘤（多发性内分泌腺瘤综合征，MEN）时，PTH分泌增多；④VIP的溶骨作用，骨钙动员增加。

胃酸分析和五肽胃泌素刺激试验

胃酸pH值升高，胃酸分泌明显减少。即使应用最大剂量组胺或五肽胃泌素刺激亦无泌酸反应，个别可正常。胃液分析对确诊本病无特殊价值，但有助于排除胃泌素瘤。补钾后胃酸分泌可有轻度增加。手术切除肿瘤后，泌酸功能可出现反跳性增高，甚至出现消化性溃疡。五肽胃泌素刺激试验有助于隐匿型VIP瘤的诊断。用五肽胃泌素刺激后，神经内分泌肿瘤可分泌各种肽类激素，故可协助本病的诊断。五肽胃泌素可使血VIP和神经降压素（neurotensin）及胰多肽（PP）升高81%～87%，故本试验尚可确定肿瘤的多激素分泌特点。而当肿瘤切除后，再应用五肽胃泌素血VIP不升高，因此当临床高度怀疑VIP瘤，而血中VIP不高的可应用此试验协助诊断。

VIP瘤与引起低钾血症的其他疾病鉴别

VIP瘤的显著临床特点是严重腹泻伴低钾血症，但是引起慢性腹泻的疾病很多（下表），而且腹泻、低钾血症、低胃酸分泌甚至胃肠胰肿瘤均缺乏病因诊断的特异性，因此必须注意与引起低钾血症的其他疾病鉴别。如果患者同时存在腹泻、低钾血症和低胃酸分泌3种情况，那么VIP瘤的可能性较大，如果还伴有高VIP血症，临床诊断可以成立，但确诊必须有赖于肿瘤的VIP高分泌功能。

慢性腹泻的病因

注：引起炎症性腹泻或脂肪泻的病因也可引起水样泻

影像检查定位胰腺肿瘤

B超检查可发现胰头附近的肿瘤，对胰尾肿瘤的敏感性稍差；术中BUS结合细致的手术探查可发现术中触摸不到的小肿瘤，并可了解肿瘤的浸润情况，确定肿瘤良恶性，其准确率可达到90%～100%。选择性静脉取血测定血浆VIP可协助定位，特别是神经节瘤，因可存在于胸腹腔的任何部位，通过几处可疑部位的静脉取血，可认为VIP瘤在VIP含量最高的静脉附近。但要注意肿瘤血管常呈异常分布的特点，以免导致误诊。Gd-DOTA-MRI可确定神经内分泌肿瘤的性质，用旋转回波（spin-echo）和动态梯度二次超声磁共振显像法（dynamic gradient-recalled echo MRI，DGRE-MRI）获得的早期增强像及DGRE-MRI的不均一性图像可提示为神经内分泌肿瘤。

核素扫描有助于VIP瘤原发灶与转移灶的定位，除常规¹¹¹In-奥曲肽扫描外，近年推荐用OctreoScan核素扫描，如果核素标记的生长抑素与毒性分子（杂交分子，hybrid molecules）结合，还可起到治疗作用。亦可用¹¹¹Inpentetreotide或^99mTc-sestamibi显像来确定肿瘤的原发灶与转移灶，后者对脑、乳腺、甲状腺、甲状旁腺、肺和肾脏转移灶显像更佳。如高度疑为VIP瘤，可用¹²³I-VIP核素显像进行定位诊断。因许多神经内分泌肿瘤细胞含有大量VIP的膜结合位点，这一方法特别适用于VIP瘤的临床生化诊断。已确定在用常规方法很难找到原发灶时，用奥曲肽治疗亦有效。VIP结合位点与生长抑素有交叉结合反应，Northern杂交证明，细胞可表达生长抑素受体-3（此受体亚型可与生长抑素及VIP呈高亲和力结合）。