肾上腺皮质功能减退症与其他疾病的鉴别诊断依据(内分泌学 肾上腺疾病)

肾上腺皮质功能减退症（ACI）的症状和体征缺乏特异性，一般需与多种临床情况鉴别。但是，如果患者存在多项相关的临床表现（如慢性消瘦、虚弱、低血压、发作性晕厥、低血糖）时，要高度怀疑ACI可能。其中，皮肤色素沉着对原发性ACI的诊断具有一定特异性，而肤色苍白且缺乏盐皮质激素不足表现，提示继发性ACI可能。

ACI与一般疾病的慢性消瘦/虚弱/低血压/低血糖鉴别

如果早晨的血清皮质醇水平高于13μg/dL可排除ACI可能，低于此值应做进一步检查，如替可克肽兴奋实验，反应正常者可排除原发性ACI，而中度反应者符合继发性ACI的诊断。

皮肤色素沉着

非Addison病所致的皮肤色素沉着主要有：①原发性甲减：胡萝卜素（carotin，carratene）在肝脏中转变为维生素A依赖于甲状腺激素的参与，故甲减可导致体内胡萝卜素的堆积。胡萝卜素为脂溶性，故色素沉着只见于皮脂腺较丰富的部位，如口唇周围、手掌和足底。②钩虫病：引起的贫血也常出现手掌、足底等部位的黄色色素沉着。③血色病：可引起皮肤色素沉着，色素沉着的皮肤含有含铁血黄素和黑色素。④POEMS综合征：可为局灶性或全身性皮肤色素沉着，以四肢及头面部为主，多数的皮肤改变遍及全身，呈棕黑色，乳晕呈黑色。皮肤粗糙、增厚、肿胀、变硬，伴多毛和皮肤瘙痒。部分患者出现皮肤血管瘤、杵状指、雷诺现象或指甲异常（白甲和指甲混浊等）。虽然POEMS的皮肤色素沉着与Addison病或血色病可能相似，甚至血清皮质醇水平亦降低，但用Addison病、X-性连锁先天性肾上腺发育不良症或自身免疫性多内分泌腺病综合征均不能解析患者的多发性神经病变、脏器肿大和M蛋白增高。⑤其他非Addison病所致的皮肤色素沉着：A型胰岛素不敏感综合征及其变异型伴黑棘皮病；Albright综合征伴有皮肤咖啡色斑；秃顶-神经缺陷-内分泌病综合征（alopecia-neurological defects-endocrinopathysyndrome）的皮肤色素沉着自幼年开始，逐渐加重，病因为核糖体合成相关蛋白RBM28突变有关，伴有复合型垂体激素（GH、LH、FSH、ACTH 、TSH、PRL 等）缺乏和皮肤的其他损害（秃顶、面部多发性皮肤痣、皮肤囊肿）。黄褐斑主要见于女性。药物也是引起皮肤色素沉着的常见原因。

慢性消瘦与虚弱

慢性肝炎、肝硬化所致消瘦可检出肝炎病毒、肝功能异常。结核病、恶性肿瘤有全身消瘦、恶病质等，并可找到原发病灶。甲亢是引起消瘦的最常见内分泌疾病之一，根据典型的症状和体征及T₃、T₄可确诊。糖尿病致消瘦可根据多饮、多尿、体重减轻等症状、血糖和OGTT确诊。神经性厌食性消瘦无器质性病变。HIV感染者本身有慢性消瘦和慢性衰竭表现，抗HIV治疗药物可进一步使体内的脂肪重新分布，出现皮下脂肪萎缩和脂肪萎缩性营养不良症，同时因不同程度的皮肤色素沉着、感染和Kcaposi肉瘤，易与原发性ACI混淆。偶尔，AIDS又可合并或并发原发性ACI，应注意鉴别。

慢性虚弱综合征（chronic fatigue syndrome）常见于20～50岁的妇女，以严重乏力、肌痛、淋巴结病、关节痛、寒战、发热、运动后易疲乏为主要临床表现，其病因不明，可能和感染、免疫、神经及精神因素有关。慢性纤维性肌痛症（fibromyalgia）是一种病因不明、常见于年轻妇女的肌肉骨骼疼痛病症，主要的临床特点为广泛性肌肉骨骼疼痛、多发性压痛点、忧郁、疲乏、失眠和功能性致残（functional disability），须排除其他疾病才能确诊，且由于其症状普遍被人忽略和不被理解而误诊。

低血压

甲减可根据血T₃、T₄和TSH确诊；嗜铬细胞瘤所致的低血压表现为直立性低血压或高血压与低血压交替，血与尿儿茶酚胺及VMA升高，可有冷加压试验、胰高血糖素试验异常，影像检查可发现肾上腺皮质或肾上腺外肿瘤。除糖尿病神经病变外，内分泌性低血压多见于慢性垂体功能减退症、慢性肾上腺皮质功能减退症、醛固酮缺乏症、严重营养不良症、糖皮质激素撤除综合征、儿茶酚胺缺乏症、系统性淀粉样变性等。此外，低血压还可见于特发性低血压、脊髓空洞症、脊髓出血、多发性脑梗死、Parkinson病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、恶性肿瘤、多发性末梢神经炎、吸收不良综合征、肝-肾综合征、Reye综合征、血卟啉病、慢性低钠血症、重度主动脉瓣狭窄、二尖瓣狭窄、慢性缩窄性心包炎、肥厚型梗阻性心肌病、多发性大动脉炎、高原性低血压、血容量不足或失血等。

低血糖症

应与胰岛素瘤性低血糖症、肝源性低血糖症、药源性低血糖症等鉴别。

根据ACTH和动态试验鉴别原发性与继发性ACI

一般原发性ACI与继发性ACI鉴别

一般情况下，原发性ACI与继发性ACI的鉴别无困难，如果单凭临床表现难以鉴别，可以根据血浆ACTH测定结果进行判断。原发性ACI患者清晨（上午8时）血浆ACTH基础值高于正常，有时可达4000pg/ml以上。继发性ACI患者清晨血浆ACTH基础值多在正常低限或低于正常。但是，检测ACTH的血标本必须在糖皮质激素治疗前或短效糖皮质激素（如氢化可的松）治疗至少48小时后取样，否则ACTH水平可因糖皮质激素的负反馈抑制作用而降低。对于长期用糖皮质激素治疗的患者，检测血浆ACTH基础值前必须以氢化可的松替代治疗数日。如果在合适的时间抽取血标本，而且ACTH测定方法可靠，血浆ACTH基础值可用于原发性与继发性ACI的鉴别。

特殊原发性ACI与继发性ACI鉴别

偶尔，原发性ACI与继发性ACI的鉴别需要借助ACTH兴奋试验、美替拉酮试验或CRH兴奋试验。

1、ACTH兴奋试验

原发性ACI由于内源性ACTH已经最大程度地兴奋肾上腺分泌皮质醇，因此外源性ACTH不能进一步刺激皮质醇分泌，血浆总皮质醇基础值低于正常或在正常低限，刺激后的血浆皮质醇很少上升或不上升。严重继发性ACI者的血浆总皮质醇很少上升或不上升。但轻度或初期（如喷雾吸入糖皮质激素的哮喘患者和垂体瘤、肾上腺瘤切除术后）患者，即使此时的美替拉酮（甲吡酮）或胰岛素低血糖兴奋试验异常，ACTH兴奋试验仍可正常，其原因是，5～10μg的ACTH可以刺激肾上腺皮质醇最大分泌，试验所用的250μg ACTH远超过此量。有人提出，用小剂量ACTH兴奋试验可检测轻度或早期的继发性ACI。

ACTH兴奋试验分为快速ACTH兴奋试验、ACTH_1～24兴奋试验、延长的ACTH兴奋试验、低剂量ACTH兴奋试验和胰岛素低血糖试验等多种，各有优缺点，需根据具体情况选用。

快速ACTH兴奋试验亦称快速synacthen试验（short synacthen test）。所有怀疑ACI者都应行快速ACTH兴奋试验。小剂量快速ACTH兴奋试验可快速诊断ACTH兴奋试验正常的ACI。若小剂量快速ACTH兴奋试验示肾上腺皮质储备功能受损，还需用其他试验确定分型和病因。若快速ACTH兴奋试验正常则可排除原发性ACI，但不能排除新近起病的继发性ACI（如垂体术后1～2周）。在这种情况下，仅胰岛素低血糖兴奋试验或美替拉酮（甲吡酮）试验有助于诊断。行快速ACTH兴奋试验时用DXM静注或静滴，如此既可开始治疗，又可同时进行诊断检查。

ACTH_1～24兴奋试验时，肌注或静注24肽促皮质素（tetracosactrin，synacthen，ACTH_1～24）250μg，于试验前30分钟、即刻和试验后30分钟采血测定皮质醇。如血皮质醇峰值＞525nmol/L（19μg /dl）为正常反应。该试验不受试验时间和正在应用糖皮质激素（氢化可的松例外）替代治疗的影响。但该试验不能用于新近发生过垂体卒中或接受过垂体手术者，因为重新调整低ACTH时的肾上腺皮质醇分泌功能需3周以上，此期间的ACTH兴奋试验易出现假阳性。此外，该试验亦不宜用于Cushing病患者。

延长ACTH兴奋试验（prolonged ACTH stimulation test）所使用的ACTH制剂为静脉用或Depot型24肽促皮质素，ACTH兴奋时间24～48小时。兴奋4小时时的血皮质醇＞1000nmol/L（36μg/dl），且此后的血皮质醇无进一步升高为正常反应。原发性ACI的血ACTH升高或ACTH/皮质醇比值升高（ACTH不适当分泌）；继发性ACI表现为延迟性升高，峰值出现于24～48小时。如基础血ACTH已经升高，则不必做此试验。

延长的ACTH兴奋试验亦可用于原发性与继发性ACI的鉴别。连续性ACTH兴奋试验中，在ACTH连续缓慢刺激下，继发性ACI萎缩的肾上腺可恢复皮质醇分泌功能；而原发性ACI对外源性ACTH刺激无反应。在连续性ACTH兴奋试验过程中或试验前至少24小时，糖皮质激素替代治疗（DXM 0.5～1.0mg/d）不影响试验结果。继发性ACI的皮质醇分泌逐日增加，而原发性慢性ACI无明显变化。

低剂量ACTH兴奋试验所使用的ACTH剂量为1μg。本试验仅用于ACI病例筛选。

2、胰岛素低血糖试验

是评价HPA整体性的金标准，但禁用于缺血性心脏病、严重神经精神疾病，以及已经确诊的严重ACI。出现阳性反应的先决条件是血糖＜2.2mmol/L （39mg/dl），血皮质醇峰值≥500nmol/L（1836μg/dl）可认为属于正常反应。如ACTH兴奋试验正常，除非想了解GH的分泌功能，否则无再做该试验的必要。有些患者的ACTH兴奋试验异常，但对胰岛素低血糖的反应可完全正常。

3、美替拉酮试验

用于估计HPA轴功能的完整性，在不能测定ACTH的情况下，用于估计垂体的储备功能。对美替拉酮反应的估价是基于在用药的当日及第2日尿17-OHCS的增加量。如果第2日的尿17-OHCS增加值比基础值高100%以上，说明垂体功能正常。如用血皮质醇作指标，其方法是于第1天早上8时测血浆皮质醇，然后按常规服4次美替拉酮，第2日8时再测血皮质醇，正常人应降低到基础值的1/3以下。如用静脉法给药，先留2次24小时尿测定17-OHCS及17-KS作对照，第3天将美替拉酮（30mg/kg）加入生理盐水500ml中避光静脉滴注4小时，滴注当日及次日再留尿测定17-OHCS及17-KS。正常人在滴注日或次日尿17-OHCS较对照日至少增加6～7mg（升高2～3倍）。

4、CRH兴奋试验

CRH直接刺激垂体ACTH分泌，测定血浆ACTH可了解垂体的ACTH细胞贮备量及肾上腺皮质对垂体和下丘脑的反馈关系，主要用于鉴别原发性和继发性ACI。静注hCRH 0.4μg/kg，每10分钟采血1次，以确定血ACTH的分泌节律。如仍有ACTH节律存在，则应测定晚上的血ACTH水平。原发性ACI的基础ACTH升高，CRH刺激后进一步上升；继发性ACI的基础ACTH下降或正常，并对CRH刺激无反应。因此可鉴别垂体性与下丘脑性ACI，垂体性ACI患者CRH刺激下无明显ACTH反应，而下丘脑性ACIACTH反应呈过度和延迟。但该试验对指导治疗的意义不大。

根据临床表现和特殊检查鉴别ACI病因

在临床上，最难鉴别的是慢性ACI患者肾上腺增生的病因。血清ACTH升高仅能提示皮质醇缺乏的病因在肾上腺，而血清ACTH升高既可能是肾上腺增生的原发病因，又可能是肾上腺增生的结果或慢性应激的后果。肾上腺皮质中毒（adrenal cortex toxicity）是指各种代谢/药物毒性产物所致的肾上腺皮质功能不全（如线粒体肾上腺功能不全、Smith-Lemli-Opitz综合征、酮康唑等）。因此，必须对应激性肾上腺增生（stress-induced adrenocortical hypertrophy）与中毒性肾上腺增生（toxicity-induced adrenocortical hypertrophy）进行鉴别。确立特殊类型ACI的病因可能相当困难，这些ACI包括自身免疫性多内分泌腺病综合征、糖皮质激素不敏感综合征、X-性连锁先天性肾上腺发育不良症、先天性肾上腺皮质增生症和POEMS综合征。几种先天性肾上腺皮质功能不全的鉴别见下表。

几种先天性肾上腺皮质功能不全的鉴别

注：GC：糖皮质激素；MC：盐皮质激素；APS-Ⅰ：自身免疫性多内分泌腺病综合征-Ⅰ；AAD：自身免疫性Addison病；CAH：先天性肾上腺皮质增生症；SF-1：类固醇生成因子-1；ALD：肾上腺脑白质营养不良；FGD：家族性糖皮质激素缺乏症；mtDNA：线粒体DNA；ALDP：编码ALD蛋白；ACTHR：ACTH受体；CTLA-4：毒性T淋巴细胞相关抗原4；DHEAS：脱氢异雄酮硫酸酯；HLA：人白细胞相关抗原；ACA：抗心磷脂抗体；21-OHA：21-羟化酶抗体；AIRE：自身免疫调节子；GK：甘油激酶；DMD：杜氏肌营养不良；VLCFA：极长链脂肪酸；DXA-1：剂量敏感-性逆转-肾上腺增生不全-1；SCA：类固醇细胞抗体；SCAT：绵羊红细胞凝集试验；↓：下降；↑：升高；N：正常。

1. 自身免疫性多内分泌腺病综合征：当自身免疫性多内分泌腺病综合征（APS）仅有ACI表现时，两者的鉴别困难，因为两者的病因都与自身免疫性肾上腺病变有关。鉴别的方法有：①APS常以念珠菌感染为首发症状，可自行痊愈，但易复发；②随访有无第二种自身免疫性疾病的发生。除抗肾上腺自身抗体外，更重要的是检测其他自身抗体。1型糖尿病患者如反复发生低血糖症要想到合并Addison病可能。
2. 糖皮质激素抵抗综合征：其基本临床表现是糖皮质激素缺乏所致的肾上腺皮质功能不足，但本征还伴有盐皮质激素和雄激素过多等表现。发病年龄可自婴儿到老年不等。家系调查和糖皮质激素受体基因突变分析可早期发现患者或致病基因携带者。
3. X-性连锁先天性肾上腺发育不良症：原发性ACI为X-性连锁先天性肾上腺发育不良症（AHC）重要表现之一，典型的DAX-1突变表现为婴儿早期（出生至2个月，占60%）或整个儿童期（1～10岁，40%）原发性肾上腺皮质功能不全，临床表现和病情严重性因年龄而异。婴儿期常出现失盐危象、消瘦、昏睡或休克，皮肤色素沉着逐渐加重。实验室检查可发现低钠血症、高钾血症、低皮质醇血症和低醛固酮血症，血浆PRA及ACTH升高。一些患儿的基础皮质醇虽正常，但皮质醇对ACTH的刺激反应低下。
4. 先天性肾上腺皮质增生症：常伴有糖皮质激素缺乏表现。新生儿出现性发育障碍、失盐症群和低血压时，应考虑21羟化酶缺陷症可能。随着年龄的增长，雄激素过多症状和体征逐渐明显而较易被诊断。血浆17-羟孕酮、DHEAS、雄烯二酮和孕酮增高。3β-HSD缺陷症一般可通过临床症状、血浆或尿Δ⁵/Δ⁴激素比值明显增高来诊断，ACTH兴奋试验对病情估计有一定意义。
5. 表观皮质素还原酶缺陷症：病因为皮质醇代谢酶（皮质素不能还原为皮质醇）缺陷。其临床特点是血皮质醇降低、血ACTH升高和肾上腺皮质增生，但无高血压，而雄激素过多的症状很轻或缺乏。
6. POEMS综合征：POEMS综合征是一种少见的浆细胞克隆增生性疾病，因其5个主要临床特征而命名：即多发性神经病（polyneuropathy）、器官肿大（organomegaly）、内分泌病（endocrinopathy）、M蛋白（m-protein）和皮肤改变（skin changes）。常见的内分泌功能障碍是性腺功能减退。男性表现为阳痿和乳腺发育；女性表现为闭经、痛性乳腺增大及溢乳。50%患者的糖耐量减低，肾上腺皮质功能不全和甲减也常见。诊断需符合下列3项：①单克隆浆细胞病；②周围神经病变；③至少存在下列7个特征中之一项：骨硬化性骨病、Castleman病、器官肿大、内分泌病（糖尿病或甲减除外）、水肿、典型皮肤改变和视神经乳头水肿。