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胰岛素瘤的病因和病理(内分泌学 胃肠胰内分泌疾病)

导语:胰岛素瘤的病因和病理属于内分泌学下的胃肠胰内分泌疾病分支内容。本篇围绕内分泌学 胰岛素瘤的病因和病理主题,主要讲述胰岛素,低血糖,胰岛素瘤,内分泌肿瘤等方面医学知识。

胰岛素瘤(insulinoma)是因内源性高胰岛素血症引起低血糖症,病因为胰岛素分泌瘤,多见于中青年。

胰岛素瘤原名胰岛β细胞瘤,是内源性高胰岛素血症引起低血糖最常见的原因之一。胰岛素瘤为胰岛细胞瘤中最多见的一种,占全部胰岛内分泌肿瘤中的70%~75%,被研究得较详尽。胰岛素瘤罕见,患病率8/10万~9/10万。各个年龄段都可发生,多见于青、中年,好发年龄30~60岁,15岁以下儿童少见。女性稍多于男性,约占60%。少数(约10%)可为家族性多发性内分泌肿瘤综合征的表现之一。成人胰岛素瘤以单个胰岛素瘤常见,多发性腺瘤或微腺瘤少见。大多数儿童和个别成年人无弥散的肿瘤,仅是细胞增生(胰岛β细胞增殖症)。

胰岛素瘤90%以上为良性,恶性胰岛素瘤多是在转移后才被诊断,恶性胰岛素瘤能够分泌绒毛膜促性腺激素、促肾上腺皮质激素、5-羟色胺、促胃酸素和胰高血糖素等。在胰岛素瘤的发展过程中每段时期可能分泌不同的激素,如一段时期以胰岛素分泌占优势,另一段时期又可能以另一种激素分泌占优势。50%以上的胰岛素瘤细胞中及外周血浆中可同时测到增高的胃泌素、胰高血糖素或胰多肽等。有人认为,良性肿瘤的发病率在男女间无差别,恶性肿瘤则以男性为多。

胰岛素瘤的发病机制未明。可能与遗传缺陷及一些获得性因素有关。一般认为,成年人的胰岛β细胞缺乏再生能力,但在动物模型中,成年动物的胰岛β细胞仍有较强的再生能力,可能与再生基因(regenerating gene,Reg)的表达有关。Reg基因编码一种含166个氨基酸残基的蛋白质。这种蛋白质由胰腺腺泡细胞合成和分泌,但也可在β细胞表达。Reg基因的过度表达可引起β细胞增生,但是否为PHHI或胰岛素瘤的病因之一,尚无定论。

镜下,胰岛素瘤细胞和正常的胰岛细胞颇为相似,排列成团状或腺泡状。恶性胰岛素瘤和良性腺瘤较难鉴别。

胰岛素瘤局限于胰腺组织

99%以上的胰岛素瘤发生于胰腺,且多位于胰腺尾部和体部,因该处胰岛细胞较头部多。全国24个省市70个单位的501例累积资料调查结果表明,绝大部分胰岛素瘤为单发灶,胰头、体、尾分布大致相等,大小不一,平均直径1~2cm,但也可大至15cm(下表)。绝大多数为单个腺瘤,10%为多发性腺瘤,4%~10%为腺癌,胰腺以外区域,包括十二指肠壁、肝门和胰腺附近等也发现有“异位胰岛素瘤”,但十分罕见。

胰岛素瘤病理特点

特殊染色鉴定肿瘤的性质和类别

正常β细胞能被特异性染色(如醛-品红,醛-硫堇染色),约3/4的胰岛素瘤呈阳性反应。含有可染性分泌颗粒的肿瘤细胞数以及每个细胞中的颗粒数,在不同病例有很大差异,有时仅在极少的细胞内显示稀少的胰岛素颗粒或无分泌颗粒。这提示肿瘤细胞储存的胰岛素少于正常β细胞,肿瘤组织内胰岛素浓度也低于正常胰岛组织。

使用荧光素或过氧化物酶标记的胰岛素抗体进行免疫组织学检查,表明某些醛-硫堇染色阴性肿瘤对过氧化物酶标记抗体却起阳性反应(下表);胰岛素浓度低于1.0U/g的肿瘤,免疫组织学检查常为阴性。应用嗜银染色(Hell-Estrom-Hellman法或Grimelius法),正常胰岛β细胞阴性,而约40%的胰岛素瘤Grimelius嗜银染色阳性。嗜银染色的强度和嗜银染细胞数常与瘤内胰岛素浓度呈负相关。Ⅰ型胰岛素瘤对嗜银染色常阳性,而Ⅲ和Ⅳ型往往呈阴性反应。

各种类型胰岛素瘤的组织内胰岛素浓度和染色结果

注:IRI:免疫反应性胰岛素;+:阳性;-:阴性

胰岛素瘤分为四种类型

电镜下,可见胰岛素瘤细胞颗粒有典型B颗粒和异型颗粒两种。根据细胞内所含颗粒的特征,可分为4种病理类型:① Ⅰ型:细胞内含典型的B颗粒;②Ⅱ型:细胞内同时含有典型B颗粒和异型颗粒;③Ⅲ型:细胞内仅含异型分泌颗粒;④Ⅳ型:肿瘤细胞不含颗粒。Ⅰ型和Ⅱ型最常见,所含免疫反应性胰岛素(IRI)浓度最高,Ⅳ型含胰岛素最少,Ⅲ型也较低(见第2篇第9章第48节)。肿瘤内无颗粒性细胞数越多,IRI浓度越低。异型颗粒为一种小的球状颗粒,电子密度高,大小不一,常比胰岛α、β、δ细胞内的分泌颗粒小,已知正常胰岛内Ⅳ(D1)细胞含有这种颗粒,其功能不明,但肯定不含胰岛素。在某些肿瘤内还可见到异常的多形性分泌颗粒,状如小棒或逗点,而正常胰岛不含这种颗粒。

胰岛素瘤细胞内所含胰岛素较正常胰岛β细胞内少,正常胰岛β细胞内IRI浓度为49~485U/g。另一方面,胰岛素瘤内胰岛素原在全部免疫反应胰岛素含量中所含比例较正常人为高。由于由胰岛素原转化为胰岛素发生于高尔基体和分泌颗粒内,因此细胞内颗粒越少,所含胰岛素原就越多。目前认为,胰岛素瘤细胞能合成胰岛素,对已知的各种刺激有反应,但储存胰岛素的能力部分或完全丧失。正常的β细胞能按机体需要释放胰岛素,血糖高时,胰岛素释放增加;血糖低时,释放减少;而胰岛素瘤的这种反馈机制消失,以致胰岛素持续释放而引起低血糖症。

胰腺β细胞增生引起胰源性非胰岛素瘤性低血糖症

儿童和成人均可发生胰腺β细胞增生,并成为餐后低血糖症的重要原因。这些患者的空腹血糖可能正常,胰腺影像检查阴性,诊断特别困难。但是,动脉内钙刺激试验能发现胰岛分泌胰岛素明显增多,此种现象称为胰源性非胰岛素瘤性低血糖综合征(non-insulinoma pancreatogenic hypoglycemia syndrome,NIPHS)。其临床特征是:①发病年龄较轻(平均40岁左右);②非肥胖(平均BMI 22左右,而胰岛素瘤患者多为肥胖);③延长的OGTT显示,多数为餐后低血糖发作,少数为空腹低血糖症;④低血糖发作时的血清胰岛素仅轻度升高,个别可能正常或居于正常高值;⑤病理检查不能发现肿瘤而仅见胰岛β细胞增生。