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糖尿病肾脏病的预防与治疗(内分泌学 糖尿病慢性并发症)

导语:糖尿病肾脏病的预防与治疗属于内分泌学下的糖尿病慢性并发症分支内容。本篇围绕内分泌学 糖尿病肾脏病的预防与治疗主题,主要讲述糖尿病肾脏病,糖尿病的治疗方法等方面医学知识。

糖尿病肾病的总体防治原则是:早期采用综合措施控制高血糖、高血压和血脂谱异常,其中使用RAA系统抑制剂(ACEI和ARB)似乎是延缓高血压病情进展的最重要和最有效方法,各诊疗指南建议的强制性药物治疗见下表,对于糖尿病和糖尿病肾病患者来说,最重要的是合理应用噻嗪类利尿剂、β阻滞剂、ACEI、ARB和CCB。但是,对于糖尿病肾病患者来说,往往因为存在较多治疗需要而使用多种药物,此时必须特别注意药物-药物相互作用(drug-drug interactions,DDI)给治疗和慢性并发症带来的不良影响。DDI是引起药物不良反应的重要原因,据估计,约23%的住院患者和2/3的老年患者存在DDI引起的药物不良反应,使用6种以上药物者,DDI的风险明显增加(OR 3.37)。

各诊疗指南建议的强制性药物治疗

注:ACC/AHA(American College of Cardiology/American Heart Association):美国心血管学院和美国心血管学会;ACEI(angiotensinconverting enzyme inhibitor):血管紧张素转换酶抑制剂;ARB(angiotensin receptor blocker):血管紧张素受体阻滞剂;CCB(calcium channel blocker):该通道阻滞剂;√:表示为应用的适应证;—:不适应证或无意义。

干预治疗改善预后

糖尿病肾病一旦形成,其病变的发展是很难逆转的,因而糖尿病肾病的治疗困难,目前尚无很好的治疗方法。一般来说,糖尿病肾病将依其自然发展规律,由早期进展为中期,再进入终末期。但是,经过积极的干预治疗后,其自然病程会明显延长,病情减轻,预后改善。即使发生了终末期糖尿病肾病,积极的治疗也可显著改善肾功能,而肾移植可使肾功能恢复正常,但因为糖尿病的存在,单独的肾移植效果较差,移植肾仍可迅速发展为糖尿病肾病。胰-肾联合移植或胰岛-肾联合移植将成为治疗终末期糖尿病肾病的最有效途径。

T1DM(尤其在发生糖尿病肾病后)是脑血管意外的危险因素。未经治疗或治疗不当的糖尿病肾病患者常因肾衰竭而死亡。我国的糖尿病肾病患者如合并慢性乙型肝炎,其预后亦较差。

糖尿病肾病的三级预防是:

  1. 一级预防是指阻止早期糖尿病肾病的发生;
  2. 二级预防是指阻止早期糖尿病肾病向临床糖尿病肾病发展;
  3. 三级预防是指阻止已确定为临床糖尿病肾病的患者向ESRD发展。

具体措施有:

  1. 持久而良好地将血糖控制在理想范围内。这是防治糖尿病肾病发生发展的关键,DCCT已肯定了理想的血糖控制能有效地预防糖尿病肾病的发生发展。
  2. 持续良好地控制血压。这是保护肾脏并阻止糖尿病肾病进展的重要因素;血压最好控制在正常范围或接近130/85mmHg。
  3. 定期监测,及时发现微量白蛋白尿。微量白蛋白尿是早期诊断和逆转糖尿病肾病的重要标志。

糖尿病肾病的治疗应是综合性的,除一般治疗和对症治疗外,特殊而较有效的治疗方法主要有3种:①血液透析;②门诊患者连续腹膜透析(CAPD);③肾移植或胰-肾移植。但对糖尿病肾病来说,单独的肾移植效果较差,最理想的是胰-肾联合移植或胰岛-肾联合移植。常规治疗措施主要包括饮食治疗、控制血糖、控制血压、纠正脂代谢紊乱以及ACEI或ARB的应用等。

限制蛋白摄入延缓肾损害

2010年ADA糖尿病指南对于伴有早期CKD和晚期CKD的糖尿病患者,推荐将蛋白质摄取量分别减少到0.8~1.0g/(kg·d)和0.8g/(kg·d)。对于肾功能正常的糖尿病肾病患者,饮食蛋白质为0.8g/(kg·d);肾功能不全非透析期以0.6g/(kg·d);透析后按透析要求增加蛋白量,可能对某些患者更有利。而单纯的低蛋白饮食容易发生营养不良,营养不良又会加重肾衰进展。防止营养不良的关键是保证患者起码的蛋白质需要量和足够的热量,患者蛋白质摄入量每天不低于0.6g/kg,每天的热量需达35kcal/kg,肥胖或老年患者热量可略少。同时,在施行低蛋白饮食,尤其是极低蛋白饮食时,为防止营养不良,一般建议给患者补充复方α-酮酸制剂或必需氨基酸。而且有研究表明,补充复方α-酮酸制剂在延缓肾损害进展上疗效优于必需氨基酸制剂。

肾功能不全时,供给的蛋白质应以优质蛋白质(即动物蛋白)为主。一般认为,要少用或不用植物蛋白。但近年的研究认为,干制豆类食物的营养素和纤维素丰富,为高质量蛋白质类,除提供营养成分外,对机体还有某些保护作用,如豆类食品可降低血清胆固醇,改善糖尿病病情,有助于减轻体重。此外,大豆中含有的异黄酮、金雀异黄素(genistein)和大豆黄素(daidzein)具有许多生物作用,除降低胆固醇、改善血管功能和维持骨矿密度外,还可减轻女性行经期的不适,对保护肾脏也有一定的裨益。对肾功能正常的糖尿病肾病患者来说,只要不超过蛋白质的允许摄入量,豆类蛋白至少不亚于其他来源的蛋白质。

糖尿病强化治疗降低白蛋白尿和肾病风险

研究表明,糖尿病肾病的自然进展与HbA1c的控制水平密切相关。

良好的血糖控制可使糖尿病肾病早期的病理改变可逆。过去认为,一旦进入临床糖尿病肾病,代谢控制的改善对糖尿病肾病的进展似无明显影响。但近期研究发现,良好的代谢控制仍可改善糖尿病肾病的病理变化。Fioretto等对T1DM并发糖尿病肾病的患者进行了胰腺移植,通过肾活检追踪观察发现,在10年后,患者肾小球基底膜增厚及系膜区扩大得到了改善。因此,临床上应积极采取饮食、运动、药物和血糖监测等多种手段尽可能使患者的HbA1c<7.0%~6.5%,空腹血糖<6.0mmol/L,餐后2小时血糖<7.8mmol/L。

由于糖尿病肾病时肾脏对药物的排泄能力下降,有肾功能不全时更明显,使用经肾排泄的药物需相应减少剂量,以避免低血糖的发生,而且在降糖药物的选择上,以不加重肾损害的药物为主。在糖尿病肾病的早期和肾功能正常或轻度受损时,T1DM患者选用胰岛素治疗,可适当加用α葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖或倍欣),T2DM可选用格列喹酮(糖适平)、非磺酰脲类胰岛素促泌剂(那格列奈或瑞格列奈)、胰岛素增敏剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂。二甲双胍以原型由尿排出,肾功能不全时,可导致其在体内大量聚集而可能引起乳酸性酸中毒,因此,糖尿病肾病患者仅有轻度的肾功能不全时,即应严格禁止使用。肾功能不全或血糖高用口服降糖药控制不佳时,则应选用胰岛素或胰岛素类似物。由于肾功能受损,胰岛素的降解和排泄均减少,易产生蓄积作用,发生低血糖,因此胰岛素应从小剂量开始,最好选用半衰期短的短效或超短效制剂。

胰岛素增敏剂罗格列酮和匹格列酮能降低血糖,因此亦可明显降低尿蛋白。新的格列奈类口服降糖药物和α-糖苷酶抑制剂,以及非口服降糖药GLP1与胰淀粉样肽类似物的作用尚未证实,但DPP-4抑制剂有利于糖尿病肾病的防治。钠/葡萄糖同转运体(sodium-glucose cotransporter)抑制剂dapagliflozin对糖尿病肾病的治疗意义也有待证明。

ACEI/ARB/CCB控制血压并保存肾功能

高血压可导致糖尿病肾病的发生和发展,并促使肾功能损害加重。研究显示长期有效地控制血压可减慢GFR的下降速度和改善生存率,无论对早期或后期的糖尿病肾病都有良好的作用。在微量白蛋白尿阶段,控制血压可完全阻止部分患者糖尿病肾病的进展。降压药首选血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blockers,ARB),并常与利尿剂或钙通道阻滞剂(CCB)合用。此外,β受体阻滞剂等也可选用。理想的抗高血压药物应有减慢或阻止肾病进展的作用,而且不增加胰岛素抵抗,对糖和脂肪代谢无不良影响。但是,ACEI和ARBs常引起代偿性肾素活性升高(下图)。

ACEI和ARB 引起代偿性肾素活性升高

注:ACE:angiotensin-converting enzyme,血管紧张素转换酶;ACEI:angiotensinconverting enzymeinhibitor,血管紧张素转换酶抑制剂;ARB:angiotensin receptor blocker,血管紧张素受体阻滞剂;PRA:plasma renin activity,血浆肾素活性;AT-1:angiotensin 1,血管紧张素-1;AT-2:angiotensin-2,血管紧张素-2;AT-1R:血管紧张素-1受体。

ACEI

近年来的大量研究证实,ACEI不仅具有良好的治疗高血压的作用,而且还有许多特殊的肾脏保护作用。如:

  1. ACEI通过拮抗AT-2相对优势地扩张出球小动脉,改善肾小球内高压、高灌注和高滤过状态;
  2. 缩小肾小球滤过膜孔径,改善肾小球滤过膜选择通透性,减少血浆大分子物质滤出,可使蛋白尿减少30%~50%,降低蛋白尿的危害,防止毛细血管基底膜增厚;
  3. 阻止系膜细胞对一些大分子颗粒的吞噬作用,可减轻因蛋白尿导致的系膜增生;
  4. 减慢细胞外基质形成,促进细胞外基质的降解,使已损伤的肾脏组织得到某种程度的恢复;
  5. 改善肾小管间质的病变。

即使“正常血压”者,ACEI仍有减少尿蛋白和延缓糖尿病肾病肾损害进程的治疗作用。而在临床蛋白尿阶段,抗高血压治疗对减慢糖尿病肾病恶化的疗效相对较差。因此,有人提倡,糖尿病肾病一旦确诊,就应给予一定量的ACEI保护肾脏(下表)。ACEI降低尿蛋白排泄量的作用往往比其降压更明显,这是ACEI成为目前控制糖尿病肾病患者高血压中应用最广泛的重要原因。

常用ACEI抑制剂及药物剂量

注:谷峰比:美国FDA对1天1次的降压药物的谷峰比要求≥50%;JNC-7:美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第七次报告;AHA:美国心脏病学会。

糖尿病肾病所致的高血压治疗困难。即使联合用药,仍约有2/3的患者其血压不能降到140/90 mmHg以下,其主要原因是ACEI和ARB可引起代偿性肾素活性升高(见上图)。Yarrows等用肾素抑制剂阿利吉仑(aliskiren)和缬沙坦(valsartan)联合治疗取得了更好疗效。2009年,美国FDA批准该两种药物联合治疗单药无效的患者。但应注意的是,ACEI对T1DM和T2DM并发糖尿病肾病的疗效有一定差异。通常,ACEI对T1DM的肾脏保护作用来源于降压作用和其他附加作用,其疗效不完全依赖血压控制情况。原因是ACEI减少了尿蛋白排出量,降低了GFR。但在T2DM患者中,ACEI的疗效有差异,有些患者可表现出肾脏保护作用,而另一些患者则没有,甚至其降压作用也很差。其原因未明,可能与个体的疾病特征有关(如ACEI基因多态性),也可能与一些肾脏因素改变了机体对ACEI的反应性有关。所谓肾脏因素主要指GFR与尿蛋白排泄率的“耦联”,肾血管、肾小球、肾小管、肾小管间质及年龄等因素。

糖尿病肾病合并高血压的目标血压:尿蛋白<1g/d时,血压应降至130/80mmHg(平均动脉压97mmHg);尿蛋白>1g/d时,血压应降至125/75mmHg(平均动脉压92mmHg)。但对存在肾动脉粥样硬化的老年人,应从小剂量开始,以免降血压过度。若非血压极高需迅速降压,一般宜首选长效ACEI,较为常见的不良反应为持续干咳,停药可消失,偶可出现高血钾、粒细胞减少、皮肤红斑、味觉异常和直立性低血压等。当肾衰竭进入终末期时,ACEI易于在体内蓄积,使血钾和血肌酐升高,有时需要停药。一般ACEI使用后,血肌酐增加不超过20%~30%,如升高十分明显,往往提示有血容量不足、肾灌注减少或肾动脉狭窄等器质性病变存在,应考虑减量或停药。使用ACEI应注意的是:

  1. 血肌酐<265μmol/L者可用ACEI,首选双通道排泄药物;
  2. 血肌酐>265μmol/L者有争议,应用时需警惕高血钾(监测血肌酐及血钾变化,用药后2个月,宜每1~2周检测1次);
  3. 双侧肾动脉狭窄、脱水和孕妇患者禁用;
  4. 血液透析患者需注意所用ACEI药物的蛋白结合率,结合率低者易被透析清除,需透析后服药;
  5. ACEI与促红细胞生成素合用影响其疗效;
  6. 与非甾类抗炎药合用时,可能影响ACEI的降压疗效,并致血肌酐升高;
  7. 与保钾类利尿剂(如螺内酯)联合应用时,可能引起严重的高钾血症,据报道,两类药物联合使用超过3周者,其发生高钾血症的风险增加30倍以上;
  8. ACEI与保肾康(主要成分为阿魏酸哌嗪,ferulic piperazine)合用,可因阿魏酸哌嗪的钙通道拮抗作用而引起严重的体位性低血压。

ARB

疗效与ACEI相似,但作用位点不同。ARB选择性阻滞AT-2的Ⅰ型受体,因此血浆中的AT-2增加,AT-2又作用于其Ⅱ型受体,使之兴奋,其结果是受AT-2的Ⅱ型受体调节的组织出现继发性血管扩张和抗增生作用,从而达到治疗糖尿病肾病的目的。氯沙坦在T2DM患者中的终点研究(RENAAL)表明:氯沙坦延缓首要综合终点(血清肌酐加倍/终末期肾病/死亡)的发生,延迟ESRD的进展,还减少蛋白尿,减慢肾功能减退的速度(血清结果倒数的斜率),对T2DM的肾脏预后提供显著的益处;此外,它还减少因心衰所致的住院,而且氯沙坦的这些益处极大地独立于其降压的作用。ARB除用于糖尿病肾病的治疗外,对充血性心衰有特别疗效,但对糖尿病肾病的疗效是否比ACEI更佳,尚待进一步观察。目前的资料显示,与ACEI比较,ARB对心血管的血流动力学影响小于ACEI,达到与ACEI相同降压效应所引起的不良反应比ACEI少。如两药合用,可收到更好的疗效。糖尿病肾病患者常有尿酸过高,科素亚对尿酸排泄还有独特的作用。

现用的制剂有氯沙坦(科素亚,cozaar)和缬沙坦(valsartan,代文,diovan)、替米沙坦和厄贝沙坦。科素亚成人通常起始和维持剂量为每次50mg,1次/d,可与或不与食物同时服用,治疗3~6周后达到最大抗高血压效应。在部分患者中,每天剂量可增加到100mg。血容量不足的患者(例如应用大量利尿剂)起始剂量应为每次25mg,1次/d。老年人或有肾功能损害的患者,包括透析的患者不必调整起始剂量。不良反应轻微而短暂,不足1%的患者发生与剂量有关的直立性低血压,少数可出现胃肠道反应和过敏、头晕及偏头痛等。肝功能不全者慎用,孕妇和哺乳期妇女禁用。缬沙坦每日用量80mg,如果血压降低不理想,可将剂量增加至160mg,或与其他抗高血压药合用。可与食物同服,亦可空腹时服用。突然停用不会出现血压反跳或其他临床不良反应。已知对该产品各种成分过敏者以及孕妇禁用。

ARB同样有可能引起高血钾,因此要注意监测,特别在肾功能不全时,但其高血钾的发生率和程度均较ACEI低。厄贝沙坦的推荐起始剂量为0.15g,一日1次。根据病情可增至0.3g,一日1次。可单独使用,也可与其他抗高血压药物合用。常见不良反应为:头痛、眩晕和心悸等,偶有咳嗽,一般程度都是轻微的,呈一过性,多数患者继续服药都能耐受。替米沙坦片常用初始剂量为每次一片(40mg),每日一次。在20~80mg的剂量范围内,替米沙坦的降压疗效与剂量有关。若用药后未达到理想血压可加大剂量,最大剂量为80mg,每日1次。对于肾功能不全的病人轻或中度肾功能不良的病人,不需调整剂量。轻或中度肝功能不全的病人,每日用量不应超过40mg。老年人服用本品不需调整剂量。较常见的副反应是头痛、上呼吸道损伤、肌骨骼疼痛、头晕和疲劳。

钙通道阻滞剂

通过阻断钙依赖的受体后信号传导抑制细胞膜上钙通道,降低细胞内钙浓度,导致血管舒张,降低肾小球毛细血管压力,从而起到保护肾功能的作用。CCB是ADA推荐的用于糖尿病肾病的二线降压药,不宜单独用于治疗糖尿病肾病高血压,常和ACEI或ARB合用,有更明显的降压效果和减少蛋白尿的作用,特别适合于收缩期血压增高者。常用药物有尼群地平、氨氯地平和硝苯地平等。尽管理论上CCB抑制钙离子通过细胞膜进入胰岛β细胞而影响胰岛素的分泌,但实际应用中,该药小剂量即能起降压作用,而不影响胰岛素分泌和糖代谢。INSIGHT试验还证实硝苯地平控释片可减少新生糖尿病的发生。

β受体阻滞剂

β受体阻滞剂可能影响血脂代谢、加重外周血管病变、降低胰岛素的敏感性和掩盖低血糖反应,还可能增加糖尿病的发生率,因此不太适合糖尿病患者的降压治疗。但在UKPDS中,用选择性β1受体阻滞剂阿替洛尔和卡托普利治疗T2DM患者可同样有效地降低微量白蛋白尿和白蛋白尿的发生率。另1项对T1DM合并高血压及蛋白尿的患者进行的短期研究发现,阿替洛尔和依那普利均可以显著降低白蛋白尿,但前者不能抑制GFR的下降。由上可见,选择性β受体阻滞剂还是可用于糖尿病肾病的治疗的。因此,ADA推荐其作为治疗糖尿病肾病的二线降压药物。

β阻滞剂可用于高血压和既往有过心肌梗死、急性冠脉综合征、心绞痛、充血性心衰和室性心律失常、室上性心动过速及糖尿病心脏冠脉搭桥术后的治疗。用于原发性高血压的治疗仍有争议。新的β阻滞剂卡维地洛(carvedilol)和奈必洛尔(nebivolol)可能更为有效,多数诊疗指南推荐应用卡维地洛,其中又以卡维地洛缓释片最佳。β阻滞剂治疗高血压的常用剂量和由其他β阻滞剂或由卡维地洛普通片剂转换为缓释片剂的推荐方案见下表。

β阻滞剂常用量及转换至卡维地洛缓释片的方法

由卡维地洛普通片剂转换为缓释片剂的推荐方案

注:由卡维地洛普通片剂转换为缓释片剂的间歇时间为12小时;BID:每日2次;QD:每日1次

利尿剂

包括噻嗪类利尿剂和袢利尿剂,其降压机制与减少总体钠量有关。利尿剂尤其是噻嗪类利尿剂可使血糖升高,产生高尿酸血症等,不应作为糖尿病肾病降压治疗的一线药物。噻嗪类利尿剂可降低高血压患者的死亡率,但关于能否将噻嗪类利尿剂作为降压的一线药物仍有争论。争论的核心问题是噻嗪类利尿剂引起的高尿酸血症/低钾血症和由此导致的内皮细胞功能紊乱、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症、糖耐量降低和肾功能障碍,并使代谢综合征恶化。因此,如果患者已经存在高尿酸血症、胰岛素抵抗、高甘油三酯血症或肾功能不全,应权衡利弊,慎重使用。

α受体阻滞剂

哌唑嗪和酚妥拉明对糖和脂类代谢无不利影响,可用于治疗重症高血压,但此类药有反射性心动过速及直立性低血压等不良反应,而糖尿病肾病患者常合并自主神经病变,易出现直立性低血压。因此应用此类药物时应注意。

六味地黄丸

是中药治疗糖尿病肾病的最常用处方。有关六味地黄丸治疗糖尿病肾病的研究报道很多,多数称效果良好。总结PubMed可分析的文献资料,该处方中的一些成分有一定抗炎和抗氧化作用,对减低血糖和防治糖尿病肾病与神经病变有益,但循证依据仍然不足,需要对其进行更大规模的随机对照临床研究。

其他药物控制糖尿病肾病

  1. 调脂药物:Steno-2研究发现控制血糖、血压和血脂多种代谢紊乱后大量白蛋白尿的发生减少61%,视网膜病变的危险性减少58%,自主神经病变减少63%。因此,在糖尿病肾病也应严格纠正血脂紊乱。血脂谱异常加重微血管损害,加速糖尿病肾病的进展,调脂药物的治疗目标是使高危患者的LDL<100mg/dl(<70mg/dl);使用ACEI和他汀类药物甚至可以逆转早期的糖尿病肾病病变,但吸烟者必须同时戒烟。
  2. 舒洛地特:舒洛地特(sulodexide)具有保护血管内皮细胞和抑制血管平滑肌与肾间质增生作用。通过蛋白激酶C抑制TGF-β表达和血栓形成,降低尿蛋白排出量。PKCβ抑制剂ruboxistaurin在动物实验中能降低尿白蛋白,使GFR正常,减轻肾小球损伤。大剂量的维生素B1的应用可减轻尿白蛋白,可能是阻断了PKC所致。
  3. 氨基胍:一些胍类复合物(氨基胍,aminoguanidine,AG)比蛋白质中赖氨酸的ε-氨基更活跃,可与早期糖基化蛋白质形成一种不活泼的物质,代替了AGEs的形成,阻止AGEs在血管壁上的积聚,同时可抑制醛糖还原酶及一氧化氮(NO)合酶的作用。NO是一种很强的扩血管物质,直接升高组织血流量并介导其他内皮细胞依赖的扩血管物质如组胺、缓激肽与5-羟色胺的扩血管和增加血管通透性的作用。一些动物实验提示糖尿病早期组织器官血流量增加如血管通透性的改变部分由NO合成增加所致。目前尚未见氨基胍对糖尿病患者慢性并发症防治的临床报道,其药物动力学及临床长期应用的不良反应有待评价。
  4. RAS拮抗剂:包括醛固酮拮抗剂、双通道RAS拮抗剂(dual RAS blockade)和肾素拮抗剂等。有报道螺内酯应用可延缓肾间质纤维化,在降压治疗的同时加用螺内酯能显著降低蛋白尿。某个药物使白蛋白尿减少并不代表具有肾保护作用,因为它不能反映肾纤维化状态。而肾素抑制剂(renin inhibitors)和他汀类药物具有抗纤维化作用,可延缓糖尿病肾病的进展。
  5. AGEs交联断裂剂:在动物实验中,能明显降低血压、尿蛋白排出和肾损害。
  6. 醛糖还原酶抑制剂:可减少细胞内山梨醇积聚,能降低糖尿病肾病早期的蛋白尿和GFR。
  7. C肽:能延缓糖尿病肾病的发展,解除肾小球高灌注和微蛋白尿,增加血管内皮细胞的NO合成。C肽对糖尿病微血管病变的治疗有益,生理浓度的C肽具有肾保护作用(reno-protective effects),如降低肾小球滤过率,降低尿蛋白排泄,扩张出球小动脉,抑制肾小球肥大和肾小球系膜基质增生。因为T1DM呈胰岛素和C肽绝对缺乏,而T2DM以胰岛素抵抗为主,这可能是T1DM患者更容易发生糖尿病肾病的重要原因。
  8. 苯磷硫胺:硫胺(维生素B1)的衍生物苯磷硫胺激活转醇酮酶(transketolase),减少糖化终末产物(AGEs)的生成,有助于肾病的治疗。
  9. 大黄酸和雷公藤多苷:刘志红教授报道,大黄酸和雷公藤多苷可降低尿蛋白,延缓肾损害,减轻胰岛素抵抗,降低血糖,调节血脂。

综合治疗终末期糖尿病肾病

透析

包括结肠透析(包醛氧化淀粉和析清)、血透和持续的不卧床腹膜透析、肾移植或胰-肾联合移植以及支持对症治疗。终末期糖尿病肾病的透析时机应稍早于非糖尿病的慢性肾衰。当肌酐清除率在20ml/min时,应考虑透析治疗或肾移植。血透治疗3年存活率50%,5年存活率30%,9年存活率仅10%左右。

肾移植

肾移植5年存活率可高达65%,10年存活率可达45%左右。因此肾移植是较有效的治疗方法,但单纯肾移植的缺点是不能防止糖尿病肾病的再发生,也不能使其糖尿病并发症和合并症改善。移植后使用免疫抑制剂对糖尿病患者有种种不利影响。因此,胰-肾联合移植为目前最理想的方法。White等收集了全球9000多例注册的肾移植病例资料,82%在移植后依赖于胰岛素治疗,1年存活率为94%,多数糖尿病肾病者接受的是胰-肾联合移植术,少数患者先行肾移植继行胰腺(胰岛)移植或仅作胰腺(胰岛)移植。不同的移植术方式、移植种类及移植程序对疗效有较大影响。近年来的移植技术有不少进步,其中最显著的是生活质量(QOL)明显提高,对糖尿病性微血管病变有效,延缓出现的时间。资料表明,肾移植是T1DM患者伴糖尿病肾病的有效治疗途径。

由于目前尚有移植技术的众多问题没有解决,故必须在手术风险、免疫抑制剂不良反应和QOL之间权衡利弊。对于非终末期肾衰的糖尿病肾病患者来说,并无充足的理由接受胰(胰岛)-肾移植,除非其糖尿病肾病本身危及生命的风险程度已经超过了移植手术的风险。除同种移植外,近10年内已开始在人体内试用异种胰岛移植。

继发性甲旁亢治疗

补钙除了纠正体内缺钙状态外,尚有助于抑制PTH的过度分泌,降低血磷。在多数情况下,活性维生素D(VitD)可部分逆转骨病变,而VitD受体激活剂还可能对心血管病变有防治作用。早期慢性肾病患者以小剂量胆固化醇(VitD3)为好,每天0.25~0.5μg。补钙需同时补充VitD制剂,以促进肠道钙吸收。肾病引起的继发性甲旁亢宜选用1,25-(OH)2D,剂量0.25~2.0μg/d;肾透析时可将透析液中的钙提高到6~7mg/dl。当血清磷经透析后降至5mg/ dl左右时,再将其提高到8mg/dl,观察血浆PTH变化。盐酸西那卡塞特(cinacalcet hydrochloride,cinacalcet)可同时降低血PTH和血钙。现主要用于慢性肾病并继发性甲旁亢和甲状旁腺癌伴高钙血症的治疗。不含铝的磷酸盐结合剂、镁盐和无钙无铝无磷结合剂(如RenaGel)不升高血钙,但最好用骨化醇(doxercalciferol)治疗。如经3~4个月治疗后iPTH仍不下降,骨病变无好转,应次全切除增生的甲状旁腺。

预防糖尿病肾病并妊娠低血糖症与酮症酸中毒

孕早期由于空腹血糖一般较非孕期低,应用胰岛素治疗的糖尿病孕妇常须减少胰岛素用量,否则可能诱发低血糖,但胰岛素治疗需要个体化。妊娠后期须加大胰岛素用量,而临产后又易引起低血糖。胎盘娩出后,因绝大多数拮抗胰岛素因素迅速消失,胰岛素需要量又骤减。但如有感染则须加大用量。

妊娠期血容量和肾小球滤过率增加,肾脏负荷加重,各种糖尿病急性并发症和产科并发症的风险显著增加,尤其应重点预防酮症酸中毒和低血糖发作。(吴静 钟惠菊)