糖尿病大血管并发症的发病机制(内分泌学 糖尿病)

与非糖尿病患者群相比，糖尿病患者群的动脉粥样硬化性疾病患病率高、发病年龄轻、病情进展快和多脏器同时受累多。糖尿病患者群的脑血管病患病率为非糖尿病患者群的2～4倍，糖尿病足坏疽为15倍，心肌梗死的患病率高10倍。除了传统的致动脉粥样硬化因素外，IGT或糖尿病患者常先后或同时存在肥胖、高血压和脂质代谢异常等心血管危险因素。

构成大血管并发症的危险因素群

1988年，由Reaven首先提出以“X综合征”概念；因胰岛素抵抗是共有的病理生理基础，后又称为“胰岛素抵抗综合征”。鉴于本综合征与多种代谢相关性疾病有密切关系，现称为“代谢综合征”（metabolic syndrome）。其主要理论基础是遗传背景和不利环境因素（营养过度、缺乏体力活动和腹型肥胖等）使机体发生胰岛素抵抗及代偿性高胰岛素血症，并发高血压、脂代谢紊乱、糖代谢紊乱、高纤维蛋白原血症及白蛋白尿症等，共同构成大血管并发症的危险因素。肥胖是发生胰岛素抵抗的关键因素。胰岛素抵抗和高胰岛素血症可能通过以下途径直接或间接促进动脉粥样硬化的发生。

一、胰岛素和胰岛素原

通过自身的生长刺激作用和刺激其他生长因子（如IGF-1），直接诱导动脉平滑肌细胞、动脉壁内膜和中层增生，血管平滑肌细胞和成纤维细胞中的脂质合成增加；一些资料显示，胰岛素原和裂解的胰岛素原与冠心病相关。胰岛素增加肾远曲小管钠和水的重吸收，增加循环血容量；兴奋交感神经，儿茶酚胺增加心排血量，外周血管收缩；使细胞内游离钙增加，引起小动脉平滑肌对血管加压物质的反应性增高，血压升高。

二、胰岛素抵抗和高胰岛素血症

可引起脂代谢紊乱，其特征是高血浆总胆固醇、甘油三酯、小而密低密度脂蛋白-胆固醇升高，这些脂质能加速动脉粥样硬化的进程。胰岛素抵抗常伴有高血糖，后者引起血管壁胶原蛋白及血浆载脂蛋白的非酶促性糖基化，使血管壁更易“捕捉”脂质，并阻抑脂代谢的受体途径，加速动脉粥样硬化。

三、血浆纤溶酶原激活物抑制物-1

其浓度与血浆胰岛素浓度相关，提示胰岛素对PAI-1合成有直接作用。PAI-1增加引起纤溶系统紊乱和血纤维蛋白原升高，有利于血栓形成。

四、蛋白质非酶促糖基化

导致血管内皮细胞损伤，使通透性增加，进而导致血管壁脂质积聚。肾小球血管也因同样变化而通透性增加，出现白蛋白尿。微量白蛋白尿既是动脉粥样硬化的危险因素，又是全身血管内皮细胞损伤的标志物。

内皮细胞损伤和低度炎症启动并参与大血管病变

内皮细胞是糖尿病血管病变的关键靶组织。内皮细胞裱褙所有的血管内壁，与糖尿病有害代谢物持续接触，并承受着血流速度和压力的慢性应激。内皮细胞能产生多种化学物质，通过复杂的机制调节血管张力和管壁通透性，产生细胞外基质蛋白，参与血管的形成和重塑。血管内皮细胞是胰岛素作用的靶组织，大量研究证明，肥胖、胰岛素抵抗及T2DM伴有与血糖无关的内皮细胞功能异常，参与糖尿病大血管和微血管并发症的发生与发展，这一病理生理过程在临床糖尿病前期就已经相当明显了。

现有的证据显示，炎症和免疫反应在胰岛素抵抗与动脉粥样硬化的发病中起着关键作用，动脉粥样硬化是一种免疫介导的炎症性病变（immune-mediated inflammatory disease）的概念已被广为接受。动脉粥样硬化病变形成的最早期事件是动脉内膜对炎性细胞的募集，血循环中的炎症因子（如C-RP、IL-1、IL-6和血纤维蛋白原等）水平与心血管危险性呈正相关；单核细胞和巨噬细胞是先天性免疫系统的原型细胞，存在于动脉粥样硬化病变的各个阶段。病变中的活化巨噬细胞和T淋巴细胞针对局部抗原起免疫反应，最重要的候选抗原是修饰的脂蛋白、热休克蛋白、细菌和病毒抗原；T淋巴细胞也与自身抗原起作用，使有炎症改变特征的病变再掺入自身免疫反应，其机制复杂，许多环节和因素尚不清楚。

动脉粥样硬化起源于血管内皮细胞损害，其病变特点是低度的慢性自身炎症（autoinflammation），这种低度炎症与经典的自身免疫病（autoimmune diseases）有本质差别，因为前者没有T淋巴细胞功能紊乱。