调节血糖的内分泌激素(内分泌学 糖尿病)

体内能升高血糖的内分泌激素主要有生长激素（GH）、糖皮质激素、儿茶酚胺和甲状腺激素。调节代谢和胰岛素抵抗的新途径有FGF21、脂联素和PPARr系统。FGF19、FGF21 和FGF23是体内矿物质和其他物质代谢调节的关键因子。α-klotho-1（α-K1）、FGF23、1，25-（OH）₂D和PTH形成矿物质调节网络，而FGF19和胆酸调节体内酸碱和胆固醇代谢。在脂肪组织中，FGF21具有klotho依赖和非klotho依赖的两条途径，调节能量代谢。

GH抑制外周组织摄取葡萄糖并增加肝糖输出

GH使外周组织利用葡萄糖减少的主要作用机制是抑制葡萄糖磷酸化，磷酸化减慢后，间接使外周组织的葡萄糖摄取受抑制。GH本身没有刺激胰岛素分泌的作用，但它能引起糖耐量减低，间接使胰岛素分泌增多。此外，GH能增强精氨酸及葡萄糖激发的胰岛素分泌作用。

正常人静脉注射或口服葡萄糖能使血浆GH下降；相反，低血糖刺激GH释放，这种作用有赖于细胞内葡萄糖缺乏。给予2-脱氧葡萄糖（葡萄糖类似物，使细胞内葡萄糖缺乏），能使GH分泌增多，这种反应与血糖下降速度及其绝对值有关。正常人在葡萄糖耐量试验的恢复期，血糖从高水平下降到基础水平时伴有GH分泌增多。

胰高血糖素升高血糖和抵御低血糖症

胰高血糖素分泌

胰岛α细胞、小肠细胞、回肠及结肠L细胞合成和分泌胰高血糖素，胰高血糖素受体分布于脑、心、肝、肾和肾上腺主质细胞，脂肪细胞，胰岛β细胞与δ细胞。胰高血糖素是一含有29个氨基酸残基的直链多肽，其N端为组氨酸，C端为苏氨酸，胰高血糖素基因及胰高血糖素分子结构见下图。人胰高血糖素的分子量为3485。除胰岛外，小肠的α细胞也能分泌少量的肠高血糖素，enteroglucagon）。此外，血浆中还有一种含量丰富的胰高血糖素样免疫活性物质（glucagon-like-immunoreactivity，GLI），主要由回肠及结肠的L细胞分泌，其理化性质和生物活性与胰高血糖素区别很大，一般认为胰高血糖素以及各种高糖素样多肽均来源于一种被称为glycentin的前身物，后者由100个氨基酸残基组成，分子量约12kD。

胰高血糖素基因与胰高血糖素的分子结构

注：胰高血糖素基因含6个外显子（E1-E6）和5个内含子（1A-1E），编码胰高血糖素原的mRNA有10个特殊结构区域，含胰高血糖素（Gluc）插入肽-1（IP-1）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、插入肽-2（IP-2）、二赖氨酰肽及非转录区（UN-TX）。Q：谷氨酸；H：组氨酸；K：赖氨酸；R：精氨酸；M：甲硫氨酸。

胰高血糖素受体有两种亚型，其解离常数分别为0.1～1.0nM和10～100nM，它是高亲和力受体（每个细胞含1万～5万个，占膜受体总数的1%～10%）。当细胞内的鸟核苷酸升高时，受体的亲和力下降。受体通过调节（在cAMP的刺激下）G蛋白兴奋性亚基而发挥作用。此外，受体兴奋还伴有胞质内Ca²⁺增加。胰高血糖素受体的表达主要受葡萄糖的兴奋性调节。吡咯喹啉（pyrroloquinoxaline）、巯基苯并咪唑（mercaptobenzimidazole）、2-吡啶-3，5-二芳基吡咯（2-pyridyl-3，5-diarylpyrazole）、喹啉腙（quinoline hydrazone）和4-苯吡啶（4- phenylpyridine）等均为胰高血糖素受体的非肽类拮抗剂 。

胰高血糖素分泌调节

营养物质、自主神经系统以及某些激素可调节胰高血糖素的分泌。葡萄糖抑制胰高血糖素的基础分泌，并抑制由氨基酸刺激引起的胰高血糖素分泌；相反，低血糖可使血浆胰高血糖素水平迅速升高。能兴奋及抑制胰高血糖素分泌的临界血糖水平分别为2.8mmol/ L（50mg/dl）及8.3mmol/L（150mg/dl）。低血糖对胰高血糖素的刺激不只取决于低血糖的水平，而且取决于血糖下降的速度。血糖从高水平快速下降时，虽然血糖水平正常或仍高于正常，但是亦可促进胰高血糖素的分泌。氨基酸也是刺激胰岛素及胰高血糖素分泌的重要物质，进食蛋白质餐或摄入氨基酸混合物后，两者均升高。血浆脂肪酸水平在生理范围内波动，即可影响人胰高血糖素水平的变化。血浆脂肪酸水平降低能刺激α细胞分泌胰高血糖素；反之，则抑制其分泌。GH和糖皮质激素等可间接影响胰高血糖素的分泌，生长抑素和抑胃肽等胃肠胰激素能直接影响胰高血糖素的分泌。自主神经对胰岛细胞亦有调节作用，中枢神经系统能通过副交感神经作用于α细胞。刺激副交感神经能促进胰岛素和胰高血糖素的分泌。肾上腺素、去甲肾上腺素及多巴胺等儿茶酚胺对α细胞有很强的刺激作用，儿茶酚胺对胰岛细胞的作用主要表现为胰岛素分泌受抑制和胰高血糖素分泌的增多。体育锻炼以及应激状态如休克、感染和精神紧张等均可以使胰高血糖素分泌增多。

胰高血糖素与胰岛素在许多方面有相反的代谢作用。胰岛素/胰高血糖素分子比升高能促进糖原、脂类及蛋白质的合成；分子比降低，则促进分解代谢，如糖原分解、糖异生、脂肪分解及生酮作用等。在正常情况下，胰岛素的作用占优势，而在胰岛素绝对或相对不足时，胰高血糖素的作用加强。胰高血糖素能直接作用于胰岛β细胞，而胰岛素又反过来对α细胞分泌胰高血糖素的反应发挥着负反馈抑制作用，共同调节着血糖水平。

胰高血糖素升糖机制

胰高血糖素具有强大的升血糖作用，通过下列机制调节糖代谢：①抑制6-磷酸果糖激酶-2，激活果糖二磷酸酶-2，从而减少2，6-二磷酸果糖的合成，后者是6-磷酸果糖激酶-1的最强的异构激活剂，又是果糖二磷酸酶-1的抑制剂。于是，糖酵解途径被抑制，糖异生加速；②通过促进磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的合成，抑制肝细胞内丙酮酸激酶，加速肝细胞摄取血中的氨基酸，增强糖异生；③通过肝细胞膜受体激活依赖cAMP的蛋白激酶，从而抑制糖原合酶和激活磷酸化酶，在10分钟左右即可使肝糖原分解，血糖升高；④激活脂肪组织内激素敏感性脂肪酶，加速脂肪酸动员，脂肪酸可抑制周围组织摄取葡萄糖，从而间接地升高血糖水平。

GLP-1降低高血糖

胰高血糖素原（proglucagon，PG）是GLP-1前体物质。GLP-1主要是胰岛细胞和肠段（主要是远端小肠及结肠）的L细胞分泌的胰高血糖素原的衍生物。GLP-1_7～36酰胺是GLP-1主要的天然肽，占80%，其氨基端区域具有结合GLP-1受体和促胰岛素的功能。GLP-1在体内的清除主要包括两个方面：器官清除与酶清除。GLP-1_7～37在二肽酰肽酶（dipeptidylpeptidase-4，DPP-4）的作用下，变为无生物活性的GLP-1_9～36酰胺。GLP-1_7～37及GLP-1_7～36酰胺具有刺激葡萄糖诱导的胰岛素分泌作用，能显著提高胰岛β细胞对葡萄糖的敏感性，刺激β细胞中胰岛素基因的转录及胰岛素在分泌颗粒中的蓄积，有利于胰岛素库的再扩充。

GLP-1主要通过激活反应性胰岛β细胞的腺苷环化酶，使胞质内cAMP水平升高，进而活化cAMP依赖的PKA，导致葡萄糖代谢途径中多种关键成分磷酸化，ATP依赖性钾离子通道关闭，引发一系列反应，最终释放胰岛素。同时，cAMP还可通过提高细胞内cAMP水平而对一些“葡萄糖敏感元件”如GLUT1及己糖激酶-1等起到升调节的作用。并且，GLP-1能通过激活β细胞中cAMP-依赖钙离子通道，增加细胞内Ca²⁺浓度，强化胰岛素分泌。除此之外，GLP-1能“致敏”分泌器官，使固定钙离子水平下的胰岛β细胞胰岛素分泌进一步加强。α-葡萄糖苷酶抑制剂可能增加GLP-1的分泌，服此类药物后肠内糖类、脂肪和蛋白质等食物可进到回肠远端，此处是GLP-1贮量最丰富的部位，可以刺激GLP-1的分泌。GLP-1分泌增加，刺激胰岛素和胰高血糖素的分泌，从而降低血糖浓度。

GLP-1的作用可归纳为：①刺激胰岛素基因表达和胰岛素分泌；②抑制胰高血糖素分泌；③抑制食欲；④促进β细胞的分化与增殖；⑤抗β细胞凋亡。因此，GLP-1类似物和DPP-4抑制剂有望成为糖尿病及其相关疾病的治疗药物。

正常人口服葡萄糖后，血胰岛素明显增加，而将等量的葡萄糖由静脉注入，胰岛素的增幅却很少，提示肠道存在促进胰岛素分泌的物质，这类物质被称为肠促胰素（incretin），其中的一种称为胰高血糖素样肽-1（GLP-1），GLP-1在体内迅速被DPP-4降解而失活。

DPP-4家族成员的分子结构见下图。DPP-4基因位于2q24.3，约70kb，包括26个外显子，其家族成员包括DPP-4、DPP-Ⅵ、DPP-Ⅷ、PEP及FAP。DPP-4是一种丝氨酸蛋白酶，能剪切N-末端第二位上的脯氨酸或丙氨酸残基，形成二肽；故抑制DPP-4能增强肠促胰素的效应。迄今为止，对于DPP-4已有比较深入的研究，其抑制剂也已成为治疗糖尿病的药物。

DPP-4家族成员的分子结构

注：DPP-4家族的同源性结构。A图：DPP-4的结构（PDB i.d.1R9N；）覆盖DPP-Ⅷ呈条带状，催化基团的位置位于β螺旋和α/β水解酶之间；B图代表各个DPP家族成员。

糖皮质激素促进糖异生及脂解并抑制糖利用

皮质醇对糖、氨基酸和脂代谢有明显作用，故称为糖皮质激素或糖皮质类固醇。每日皮质醇分泌量约为20mg，分泌量与体重有关，约为12mg/m²（或0.3mg/kg）。

糖皮质激素因激活肝细胞中糖异生关键酶如磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶及葡萄糖-6-磷酸酶，使糖异生加快；增强肝细胞对促进糖异生激素（胰高血糖素及肾上腺素）的敏感性；通过抑制外周组织特别是肌肉细胞对氨基酸的摄取及蛋白质的合成，促进脂肪分解，释放甘油及非酯化脂肪酸（FFA），增加肌肉乳酸的释放，从而使糖异生的底物（氨基酸、甘油及乳酸）增多。此外，糖皮质激素还抑制肝外组织（如肌肉细胞）摄取和利用葡萄糖，它阻碍丙酮酸脱羧氧化，并抑制磷酸果糖激酶的活性，使细胞内糖酵解减慢，6-磷酸葡萄糖堆积，因而使细胞对葡萄糖的摄取减少，血糖升高。

在肝糖原合成以及由胰高血糖素或肾上腺素引起的糖原分解时都需要一些酶，而这些酶的合成需要皮质醇的存在才能顺利进行，因而皮质醇对肝糖原的合成与分解有“允许作用”。糖皮质激素增多或缺乏在临床上相当常见。增多时（如Cushing综合征和长期应用糖皮质激素等）易导致所谓的“类固醇性糖尿病”；缺乏时，可引起空腹性低血糖症（如垂体功能减退症和慢性肾上腺皮质功能减退症等）。

肾上腺素/去甲肾上腺素促进糖原分解和糖异生并抑制糖利用

肾上腺素促进肝糖原及肌糖原分解，肌肉中糖酵解生成的乳酸增多，经Cori循环，糖异生增快；激活丙酮酸羧化酶，使丙酮酸向磷酸烯醇式丙酮酸转化，促进糖异生的代谢过程；促进肠道对葡萄糖的吸收；抑制胰岛素的分泌；促进胰高血糖素的分泌；抑制肌肉细胞对葡萄糖的摄取；但儿茶酚胺可促进脑组织及脂肪组织摄取葡萄糖。受惊吓时，儿茶酚胺能使脑组织摄取和利用葡萄糖增加，以保持大脑正常活动。儿茶酚胺对脂代谢的影响是加强脂肪细胞对葡萄糖的摄取，有利于脂肪合成，但它促进脂肪分解的作用更强，其结果是脂肪分解增快，血浆脂肪酸升高，FFA增多。肾上腺素抑制肌肉利用葡萄糖，并使肝内脂肪氧化增快。脂肪氧化产生的能量可促进糖异生。

儿茶酚胺对代谢的作用是能量的动员。一方面使血糖升高，充分供给脑组织对葡萄糖的需要；另一方面使血浆FFA水平增高，给肌肉和其他组织提供能量来源。肾上腺素的作用机制是通过肝脏和肌肉的细胞膜受体、cAMP和蛋白激酶级联反应激活磷酸化酶而发挥作用的。肾上腺素调节血糖的作用主要在应急状态下发挥，对进食情况引起的血糖波动没有生理意义。去甲肾上腺素升高血糖作用不如肾上腺素，但其升压作用和升高外周血粒细胞的效果较明显。

甲状腺激素升高血糖

甲状腺激素促进肠道对葡萄糖的吸收，又可促进葡萄糖氧化及利用，还能加速胰岛素降解，同时改变机体对胰岛素的敏感性。临床上发现甲状腺功能亢进症患者可表现为糖耐量异常甚至并发糖尿病，而甲低患者则可有低血糖症（一般较轻）。

TH使糖的吸收、利用以及糖原的合成与分解均加速。TH可通过非核受体作用，改变Ca²⁺、Na⁺和葡萄糖等的转运和代谢，大剂量TH促进糖的吸收，促进肝糖原分解，产生“继发性糖尿病”。另一方面，TH亦加速外周组织对糖的利用，因此，多数轻型甲亢患者的血糖或OGTT可维持在正常范围内，而重症患者可出现高血糖症或糖耐量减低。肠促胰素（incretin）胰高血糖素样肽GLP-1的作用可能包括促进胰岛素分泌，保护β细胞，并有心血管保护作用。