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肾性尿崩症的病因与发病机制(内分泌学 神经内分泌疾病)

导语:肾性尿崩症的病因与发病机制属于内分泌学下的神经内分泌疾病分支内容。本篇围绕内分泌学 肾性尿崩症的病因与发病机制主题,主要讲述尿崩症等方面医学知识。

肾性尿崩症是肾小管重吸收水功能缺陷的一组疾病,有先天性和后天性两种。

AVPR/水孔蛋白突变导致先天性肾性尿崩症

多数患者的病因未明,病因查明的先天性肾性尿崩症主要由AVP受体突变(常见)、水孔蛋白(AQP)突变(少见)、AQP受体突变(动物模型,人类尚无报道)引起。

AVP受体突变

遗传性肾性尿崩症呈X-连锁隐性遗传,女性遗传,男性发病,多为家族性。AVP有3类(V1、V2和V3)受体(AVPR)。V1受体由血管表达,有加压作用;V2受体由肾集合管表达,促进水的重吸收和Ⅷ因子生成;V3受体由腺垂体表达,促进ACTH分泌。AVP受体是一类G蛋白耦联受体,属于加压素/催产素受体家族成员。根据结构序列、药理特性与体内分布和功能差异,分为Ⅴ1aR、Ⅴ1bR、Ⅴ2R等3个亚型,其中Ⅴ2R由370个氨基酸残基组成,主要分布于肾小管,参与调节体内水代谢。

常见的AVPR突变类型为第7穿膜区的S315R、第3个膜内区的框架突变(804delG)、第1胞质袢环中的无义突变(W71X)及羧基端的R337X突变。AVPR可正常转录但不能合成AVPR蛋白质。S315R突变后,虽然AVPR可在高尔基复合体组装,也可定位于胞质膜,但不能与AVP结合。W71X 和R337X突变后的AVPR滞留于细胞质内。在AVPR的空间结构形成过程中,无论是野生型还是突变型AVPR都需要calnexin蛋白参与。第1胞外环的R104C突变型AVPR与AVP的结合力仅为正常的10%左右,但结合亲和力都高于野生型AVPR。用AVP刺激试验发现,刺激后的cAMP只升高50%。在引起肾性尿崩症的AVPR基因突变类型中,影响AVPR功能的途径不完全相同:①有些突变(如804delG)不能表达AVPR蛋白,产生真正的AVPR缺乏症;②另一些突变(如S315R)仍有AVPR合成,而且受体可进入靶细胞膜中,但突变型AVPR不能与AVP结合,也不能转导AVP信号,或者突变(如R104C)型AVPR与AVP结合容量下降;③某些突变(如W71X、R337X等)使AVPR前身物质停留在内质网中,这种未成熟的AVPR分子折叠障碍,并且与AVPR伴侣分子calnexin的作用异常;④合成的AVPR对AVP、DDAVP或凝血因子的刺激作用均无活性反应。⑤合成的AVPR表达过量,但不能插入膜内而停留在胞质中(如T204N、V206D 和Y215C等),与AVP的结合力缺乏或极低,这是由于分子的折叠异常引起的,但用高浓度的DDAVP可诱导AVPR活性;⑥突变型AVPR不能与Gs耦联。

V2型AVPR与AVP结合后产生cAMP。正常人注射AVP后尿cAMP增多,如果AVPR存在突变,则注射AVP后尿cAMP无增加(Ⅰ型肾性尿崩症);然而,有些先天性肾性尿崩症患者在注射AVP后有尿cAMP增多反应,故认为这种患者缺陷可能在受体后(Ⅱ型肾性尿崩症)。

AVP-NPⅡ突变

可有家族史,婴幼儿或成人发病,可有家族内聚集现象,尿浓缩功能差,但其他肾功能正常。血AVP和copeptin正常或升高,注射加压素后尿cAMP有反应。分子遗传学检查可发现AVP-NPⅡ突变。

水孔蛋白突变

以AQP-2突变引起的肾性尿崩症多见,其他几种AQP突变也是肾性尿崩症的可能病因。AQP-2突变使水通道维持关闭,集合管上皮细胞不能重吸收水而发生肾性尿崩症。

获得性肾性尿崩症涉及AQP-2分泌降调节与钠转运异常

AVP随血液到达肾脏远曲小管和集合管,与细胞膜AVP受体结合后,腺苷环化酶被激活,cAMP增多,激活蛋白激酶,促进管腔膜蛋白磷酸化和AQP-2表达;水的通透性增加,水分顺渗透压差从管腔进入渗透压较高的肾间质,然后进入血液,降低血浆渗透压。肾小管上皮细胞膜上至少表达5种AQP,其中AQP-2的作用减低或突变参与了尿崩症的发病。

获得性肾性尿崩症比先天性肾性尿崩症更常见,但程度较轻。由锂中毒或低钾血症性肾脏疾病所致的获得性肾性尿崩症,肾集合管AQP-2的表达量也减少,有时并发肾损害和肾性尿崩症。部分患者的肾小球滤过率呈进行性下降,并最终发生肾衰竭。其他并发肾性尿崩症疾病包括颅内钙化、急性肾衰、抗HIV药物和Fanconi综合征等。