内分泌腺肿瘤(内分泌学 多发性内分泌腺肿瘤综合征)
虽然内分泌腺肿瘤的发病机制未明，但与其他组织器官的肿瘤有许多不同之处。本节主要介绍遗传性内分泌腺肿瘤的遗传病因和临床特点。
内分泌腺肿瘤发病具有特殊性
一般来说，内分泌腺肿瘤有如下特点：①多为良性腺瘤。②腺瘤可分为激素分泌性（功能性）和非激素分泌性（无功能性）两类，其发病机制也有所不同。③激素分泌性肿瘤与该腺体的促激素和靶激素的水平及敏感性有一定的依赖关系，靶激素的负反馈抑制作用减弱时易诱发肿瘤，如TSH促进甲状腺癌的生长。④激素分泌细胞表达的激素受体功能异常或靶激素不敏感通过负反馈机制促进促激素分泌细胞增生甚至形成腺瘤；而激素过敏感综合征可通过受体及受体后信号转导途径中的一些促细胞分泌增殖因子促进细胞的生长，在一定条件下形成克隆性扩张与肿瘤（下图）。⑤许多癌基因和抑癌基因的表达都是通过小G蛋白系统作用于细胞，小G蛋白家族的功能与内分泌肿瘤的关系密切。⑥细胞往往可表达多种激素受体、细胞因子受体、生长因子受体或改变原来的细胞表型特征，利用这一特点可用核素标记的配体（或药物）对肿瘤进行定位、定量诊断或进行导向性化学药物治疗。⑦根据激素分泌细胞的表型特征和对激素依赖的程度与性质，可用激素受体的拮抗剂或激动剂治疗。
肿瘤体细胞突变与克隆扩张
注：肿瘤来源于单个体细胞的突变，使生长潜能增强和生命期限延长，并在形成克隆后，具有浸润和转移能力，突变细胞增生，分化生长潜能进一步增加，出现第2次细胞突变，其增殖超过第1次突变的细胞。一般在肿瘤细胞完全转型后，已出现4～5次突变
cAMP信号分子突变引起细胞增殖和肿瘤
cAMP信号相关分子是指与cAMP信号通路相关的所有分子。在一些激素分泌细胞中，激活cAMP导致细胞增生（如GH细胞，甲状腺细胞等）。例如，TSH受体的活化性突变可自主激活腺苷环化酶，促进cAMP生成，导致甲状腺自主功能性腺瘤。Carney复合症（carney complex）为一种常染色体显性遗传性疾病，患者可发生多种内分泌腺肿瘤（GH瘤、甲状腺癌、睾丸Sertoli细胞瘤、肾上腺结节等），并与Gsα的突变无关，致病基因位点可能在2p16和17q22-24。此区含有编码cAMP依赖性蛋白激酶1A亚基（PKAR1A）基因，该基因的杂合子突变可导致Carney复合症，突变的主要类型为1至数个碱基缺失引起的框架移动，终止密码子提前出现，编码的蛋白质被截短，丢失cAMP的结合位点。
蛋白激酶A（PKA）由2个调节亚基和2个催化亚基组成异四聚体，调节亚基由4个基因（R1A、R1B、R2A、R2B）编码。当cAMP与调节亚基结合后，催化亚基被离解、激活，可进一步使丝氨酸和苏氨酸磷酸化，进入核内后调节靶基因表达。正常情况下，PKAR1A抑制PKA活性；PKAR1A突变后，PKA活性增强，cAMP信号通路被激活，导致肿瘤的发生。
IGF-1/IGF-2基因印迹异常与内分泌肿瘤相关
前IGF-1原（prepro-IGF-1）基因含6个外显子，定位于12号染色体。循环血中的IGF-1主要来源于肝脏，受GH调节。在其他组织中，IGF的生成还受雌激素（子宫）、促性腺激素（性腺）、TSH（甲状腺）以及发育与营养状况的调节。前IGF-2原基因含9个外显子（11号染色体，但1～6号外显子不编码）和4个启动子。IGF-2主要在胎儿期表达。IGF-2受体不含内源性酪氨酸激酶活性，IGF-2受体与配体结合，将配体转运至脂质体。而IGF-2与其受体结合可激发GPP-结合蛋白（Gi2），使细胞外Ca2+进入细胞内。IGF-2基因的表达具有等位基因特异性特点（印迹基因，imprinted gene），Wilm肿瘤、前列腺癌和卵巢癌肿瘤缺失IGF-2基因印迹，导致肿瘤的生成。
IGF-1受体基因无TATA盒和CAAT盒基序。5′端的非翻译区富含Gc和Sp1序列（Sp1激活IGF1受体基因转录），对受体的调节有重要影响，bFGF增加其表达，p53抑制IGF-1受体基因启动子活性，p53突变使IGF-1受体基因激活，肿瘤的IGF-1受体高表达可增强肿瘤对IGF-1的反应性。
IGFs与甲状腺癌
外源性TSH促进甲状腺合成IGF-1、甲状腺癌组织合成IGF-1增多，而增多的IGF-1有促癌作用。癌组织表达IGF-1受体和IGF-2受体，单独加入IGF-1，使甲状腺滤泡细胞株（FRTL5）的有丝分裂提高9倍，同时加入IGF-1和TSH后，有丝分裂提高30倍。胰岛素受体（IR）基因第11号外显子的剪接变异产生IR-A和IR-B两种异构体。正常情况下，IR-A主要在胚胎组织和肿瘤细胞中表达，IR-A主要与IGF-2结合，甲状腺癌中的IR-A呈高表达，而且甲状腺癌细胞又过度表达IGF-2，构成肿瘤细胞内的促生长调节正反馈环，这可能是甲状腺恶性肿瘤的病因之一。
IGFs与乳腺癌
曾报道非雌激素依赖性细胞（MDA231 和Hs578T）较雌激素依赖性乳腺癌分泌更多IGF-1，但以后的多数研究未能证实乳腺癌细胞和正常乳腺细胞能表达IGF-1。一般仅乳腺的基质细胞表达少量的IGF-1和IGF-2，但多种乳腺癌可表达IGF-1及IGF-2受体，雌激素依赖性者的表达量高于非雌激素依赖者，而且与孕激素受体和PRL受体密度相关。IGF-1和IGF-2促进癌细胞DNA合成（均以IGF-1受体为介导）。乳腺癌患者血清IGF-1水平升高，而且对他莫昔芬、兰乐肽及其他生长抑素类似物（如RC-160）的反应很差或无反应，而IGF结合蛋白（IGFBP）或干扰IGFBP合成与作用的措施可望成为乳腺癌生物治疗的一种方法。
IGFs与卵巢癌
外源性IGF-1促进卵巢癌生长。用反义寡脱氧核苷酸可抑制IGF-1受体mRNA表达，IGF-1合成减少。
IGFs与前列腺癌
前列腺癌表达IGF-1和IGF-2受体，IGF-1是前列腺细胞和前列腺癌细胞的有丝分裂