苯的氨基及硝基化合物中毒（不包括三硝基甲苯）(血液病学 职业中毒与血液学异常)

概况

接触苯的氨基或硝基化合物所致的急性和慢性中毒，主要为形成高铁血红蛋白血症而表现为缺氧状态；也可使红细胞破坏，造成溶血以及有神经系统损害、肝损害等。

苯的氨基和硝基化合物是苯及其同系物（甲苯、二甲苯、酚）的苯环不同位置上代入不同数量的氨基或硝基卤素或烷基，而生成的多种类衍生物。种类甚多，工业上常用的有：苯胺、联苯胺、对甲苯胺、邻甲苯胺、间苯二胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺、三甲苯胺、对氯硝基苯胺、硝基苯、对氯硝基苯、二硝基苯、对硝甲基苯、硝基氯苯、二硝基氯苯等。这些物质对人体均有不同程度的毒性。苯胺（aniline）和硝基苯（nitrobenzene）是这类化合物的代表。

此类苯的氨基或硝基化合物，在常温下有的是液体，有的是固体。其共同特点是沸点较高，挥发性较低，难溶于水，易溶于脂肪和有机溶剂，也就是具有脂溶性的特点。苯的氨基及硝基化合物在工业生产中用途很广，如印染、染料及染料中间体的制造，橡胶、照相显影剂制造、塑料、油漆、墨水、香料、油墨、合成树脂及合成纤维的生产等。

由于苯的氨基、硝基化合物均属脂溶性，故主要通过皮肤吸收进入体内，苯的氨基、硝基化合物蒸气及粉尘也可经呼吸道侵入人体。经消化道侵入而发生中毒者极少见。苯胺在体内经过氧化形成苯基羟胺，然后生成对氨基酚。硝基苯在体内经过还原通过亚硝基酚形成苯醌亚胺，最后也生成氨基酚。同时，苯基羟胺、对氨基酚、苯醌亚胺三者通过氧化还原可以相互转化。代谢的最终产物是以氨基酚的形式自尿中排出体外。在硝基苯中毒时尿中尚可排出对硝基酚。

血液学改变的机制

苯的氨基、硝基化合物的毒理作用有许多相同之点，但各种化合物又各有特点。苯胺以形成高铁血红蛋白为主要病理变化，硝基苯则以神经系统的改变比较明显，邻甲苯胺引起血尿，联苯胺和萘胺可致膀胱癌等。

形成高铁血红蛋白作用

苯的氨基和硝基化合物可使血红蛋白中的Fe²⁺氧化成Fe³⁺形成高铁血红蛋白，失去携氧能力，引起缺氧，导致发绀。

此类化合物使细胞内血红蛋白的氧化作用超过细胞内抗氧化能力，致血中MetHb增多。这类化合物有的能直接氧化血红蛋白分子中的铁，如对氯硝基苯进入体内直接促使高铁血红蛋白的形成。但大部分化合物多在体内自身氧化，形成中间产物苯基羟胺、苯醌亚胺，再对血红蛋白铁进行氧化而形成高铁血红蛋白。高铁血红蛋白使血红蛋白失去携氧功能，造成机体组织缺氧而形成内窒息，导致体内各脏器的损害。高铁血红蛋白的浓度达10%以上时可出现发绀。

此类化合物所形成的高铁血红蛋白的作用能力可按其形成高铁血红蛋白的分子比（即一分子的作用物所形成的高铁血红蛋白分子数）来表示。例如苯胺为2. 5～2. 7，硝基苯为0. 86，三硝基苯为4. 8。

高铁血红蛋白的变化是可逆的，停止接触毒物后红细胞中的酶系统能使之还原，如给予还原剂则可以使还原速度加快。高铁血红蛋白本身对红细胞组织结构的完整性并无有害影响，它的存在一般不致增加自发溶血的程度或红细胞的渗透性脆性。发生中毒性高铁血红蛋白血症时红细胞膜或细胞内酶系统常有不可逆转的变化，这可能是化学物质或其代谢产物的直接后果，与高铁血红蛋白的直接关系可能不大。

溶血作用

苯的氨基或硝基苯化合物中毒会引起中毒性变性珠蛋白小体（Heinz小体）和溶血性贫血。Jandl等认为，Heinz小体是红细胞内变性血红蛋白的沉淀物。他们提出Heinz小体的形成有3个阶段：①血红蛋白变为高铁血红蛋白；②血红蛋白的结构发生不可逆的变化，形成血红蛋白-谷胱甘肽复合物以及硫化血红蛋白；③最后变性血红蛋白复合物沉淀为圆形的Heinz小体。此类化合物等在体内转化为有氧化性代谢物，除作用于血红蛋白的铁原子和还原型谷胱甘肽外，还直接作用于珠蛋白分子的巯基，使蛋白变性。在早期仅有2个巯基被结合，变性尚是可逆性的；待4个巯基全部被结合后，变性珠蛋白已为不可逆性，成为沉淀物出现在红细胞内，即为Heinz小体。

这种小体影响红细胞膜的结构和功能，并使红细胞表面积与体积之比变小。Heinz小体附着于红细胞膜上，这样使红细胞的变形性及可塑性大为减退。当通过单核-巨噬系统（如脾）时，容易被阻留（如脾索内阻留）而为巨噬细胞所破坏。此外，紧靠在浆膜上的Heinz小体可与膜上巯基发生作用，进一步使浆膜阳离子渗透性增加，导致多量钠离子和水分子进入细胞，使红细胞成为球形而致在脾内破坏，造成溶血。此外，此类化合物等在体内转化为有氧化性代谢物，可使保持红细胞膜正常功能的还原型谷胱甘肽（GSH）减少，引起红细胞破裂，导致溶血。

血液学改变及其临床意义

职业性苯的氨基和硝基化合物的中毒在临床上有许多相同之处。除能引起神经系统和肝脏损害外，还会引起血液系统的异常变化。主要表现是生成高铁血红蛋白增多，致组织缺氧及溶血。苯的氨基化合物中毒者发绀出现早，而硝基化合物中毒者发绀出现较晚。

轻者口唇周围呈紫蓝色，可伴有头晕、头痛、恶心、呕吐等。随着中毒加深、病情进展，发绀可扩展到鼻尖、耳廓、指甲及颜面等部位，并出现缺氧症状，如头痛、疲乏无力、全身酸痛、心悸、呼吸困难、反应迟钝、嗜睡等，还可出现轻度溶血性贫血。严重者颜面呈灰淡蓝色，口唇呈青紫色，出现明显溶血表现，如黄疸、尿色呈葡萄酒色或酱油色（血红蛋白尿），可发生心衰、昏迷、休克。

轻度中毒时，血液中高铁血红蛋白达10%～30%；中度中毒时，高铁血红蛋白达30%～50%，含Heinz小体红细胞可达20%～30%；重度中毒时，高铁血红蛋白＞50%，含Heinz小体红细胞可达50%以上。溶血时，红细胞和血红蛋白降低，网织红细胞增高，成熟红细胞大小不一、畸形、破碎。骨髓有核细胞增生明显活跃，尤以中、晚幼红细胞增生为明显，粒红比例倒置，非结合胆红素增加，尿胆原增加，血浆游离血红蛋白增加，结合珠蛋白下降。苯的氨基和硝基化合物中毒引起的溶血为血管内溶血。