转化生长因子β（TGF-β）(血液病学 免疫反应调节剂)

转化生长因子β（TGF-β）家族是一组调节细胞生长和分化的蛋白质家族，其家族成员至少包括25个，除TGF-β外，还包括活化素、抑制素、缪勒管抑制物（MIS）和骨形成蛋白（BMP）等。TGF-β是根据这种细胞因子能使正常的成纤维细胞的表型发生转化而命名，即在表皮生长因子的作用下，TGF-β可以使成纤维细胞的生长特性发生变化，即丧失贴壁生长能力并获得在琼脂中的生长能力。

TGF-β在体内外具有广泛的生物学功能，包括调控细胞生长、调节细胞表型和抑制肿瘤生长等作用。TGF-β受体广泛表达于机体组织细胞，由于体内大部分的正常细胞均表达TGF-β家族成员的膜结合受体，TGF-β与其受体具有高度特异的亲和力，因此，TGF-β对许多细胞都发挥调节作用。生长抑制是TGF-β特有的性质，TGF-β对大多数细胞的增殖具有抑制作用，尤其是上皮细胞、内皮细胞、淋巴样细胞或造血细胞。

TGF-β对多数淋巴细胞具有免疫抑制作用。TGF-β既能激活单核细胞和巨噬细胞的功能，如增强单核细胞的趋化作用，促进单核细胞表达INF-α、PDGF-BB、FGF、IL-1和TGF等因子，也能拮抗IL-2、IL-1、IL-3、TNF和IFN对淋巴细胞的作用。在造血系统中TGF-β能抑制高增殖力和低成熟度的造血细胞群体的生长，调节粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）对粒细胞和巨噬细胞前体细胞的作用。TGF-β能阻止T细胞和B细胞的增殖，抑制巨噬细胞的成熟与活性，还可抑制自然杀伤细胞和淋巴因子激活的杀伤细胞LAK活性，阻止细胞因子的产生。另外，TGF-β抑制IL-1-β和IL-2受体的表达；阻止巨噬细胞产生过氧化物和NO；抑制中性粒细胞和T细胞黏附于内皮细胞，从而限制炎性细胞补充到损伤位。基因敲除TGF-β的小鼠在发育阶段没有明显的影响，但3周后小鼠会出现严重的炎性症状，以单核细胞大量渗入主要器官为特征，继而导致死亡。这说明TGF-β在自身免疫、自体移植反应和炎症紊乱方面有着重要意义。

尽管TGF-β具有抗炎活性并抑制早期肿瘤生长，亦可促进肿瘤进展。TGF-β对淋巴细胞的抑制作用使机体降低对肿瘤的监控能力。另外，肿瘤细胞分泌的过量TGF-β促进上皮间充质转换、组织侵袭和转移。TGF-β的上述促侵袭作用在小鼠皮肤癌模型中得到证实。TGF-β还能促进血管内皮细胞增生，有利于肿瘤组织血管形成。TGF-β的这些作用主要是通过调节细胞周期因子、转录因子和黏附因子等环节而实现的。此外，TGF-β诱导的微环境变化，以及对肿瘤特异性CD8⁺T细胞的抑制可造成免疫功能障碍，使得肿瘤细胞逃避机体的免疫排斥，促进肿瘤发展。

TGF-β不仅是高能多效免疫抑制及抗炎因子，也是Treg增殖和功能的核心调节因子。TGF-β信号主要通过激活SMAD转录因子，但同时也导致MAPK的激活。人类结肠癌患者经常出现由于TGF-β受体2（TβRⅡ）缺失突变导致的TGF-β信号缺陷，而TGF-β强烈抑制结肠上皮细胞的生长。这类突变出现于腺瘤至肿瘤转变期或更晚，表明TGF-β对肿瘤的抑制主要作用于结肠癌的晚期。除了对结肠上皮细胞直接的抑制活性以及对T细胞的抗炎作用外，TGF-β与Treg介导的抑制活性有关。SMAD3是结肠TGF-β抗炎和免疫抑制活性的关键介导剂。因此，TGF-β1和SMAD3同时缺陷小鼠在某种特定肠细菌（H. hepaticus）存在时发生结肠癌。有趣的是，TGF-β信号在结肠癌晚期可阻止Th1细胞释放IL-6，从而控制肿瘤生长。相反，IL-6激活的STAT3信号通过抑制性SMAD7信号对抗TGF-β介导的抑制细胞效应。