白血病的病因：遗传因素(血液病学 白血病的病因学)
遗传因素对白血病致病有重要的影响。文献中有时会报道一个家庭或同一家族相继发生多例白血病病例。例如Gunz等报道一家3代293人先后有13人患白血病，而染色体核型未见异常。Pendergrass等报道一个家庭中12位兄弟姐妹有4例患白血病。日本至1975年已有73个家庭白血病报告，其中同胞患病的有29个家庭（39. 7%），亲子患病的有15个家庭（20. 5%）。Frederick等报告一家8个男孩患白血病或MDS，8个患病男孩为同父异母。我国冯宝章等也报道了一个家系连续3代22名成员中有7例发生AML。总的来说白血病患者的一级亲属患AL的风险是普通人群的3倍。目前对家庭白血病的发生尚无确切解释，可能与遗传素质有关，也可能与共同生活环境下接触相同的致白血病因素有关。
确定某类疾病遗传可能性的经典方法是研究双生子的疾病状态和评价人类白血病抗原（HLA）与疾病的相关性。文献中常有双生子患白血病的报道。1928年最初报道了一对双生子同患慢性淋巴细胞白血病。MacMahon等调查了467例小儿白血病，发现77例为双生子，其中67例仅其中一方患白血病，双方都患病的有5对，均为单卵双生。Keith等分析了文献报道的87例双生子白血病，发现双生子白血病多于7岁以内患病，双生子2岁以内相继发病的多为单卵双生，提示白血病患病与子宫内事件有关。单卵双生子如一方6岁以内患病，则另一方有25%的可能也发生白血病。单卵双生子胎儿在子宫内发育时，白血病细胞可经胎盘脐带血由双生子的一方转移到另一方体内。HLA分型与白血病患病风险的相关性研究常有较多相互矛盾的结论，但有研究认为HLA-C基因座的等位基因与急性白血病患病之间存在着非随机的遗传学关联。需进一步采用分子遗传学的方法，对特定人群进行HLA分型相关的前瞻性研究，才能明确HLA分型是否与白血病患病风险相关。
一些家族性遗传病与白血病致病关系密切（下表）。研究这些遗传病与白血病致病的关系对揭示白血病的致病分子机制有着重要的意义。唐氏综合征（Down syndrome）患者出生后可继发“短暂性骨髓增殖症”（transient myeloproliferative disorder，TMD），AL的致病风险是正常儿童的20倍，其中AML-M7的发病率是正常人群的500倍。继发TMD或AML-M7的唐氏综合征患者出生时即有16号染色体上的GATA1基因突变。
白血病致病相关的遗传性疾病
布卢姆综合征（Bloom syndrome）是常染色体隐性遗传病，患者染色体脆性增加，易见四射体形成和姊妹染色体互换。其染色体15q26. 1上的blm解旋酶基因出现突变，导致DNA损伤修复缺陷。
共济失调性毛细血管扩张症（ataxia telangiectasia，ATM基因突变）和着色性干皮病（xeroderma pigmentosum，XP基因突变）亦为DNA损伤修复缺陷性疾病。毛细血管扩张性红斑、光敏感、生长迟缓、免疫缺陷、智力发育迟缓及易并发包括白血病在内的多种肿瘤等是这类疾病患者共有的独特表现。婴儿单体7综合征是儿童MDS的独特病种，与JMML有重叠，可由AA进展为AML。
范可尼贫血（Fanconi anemia，FA）是多种FA基因缺陷所致的常染色体隐性遗传病，患者常有骨骼畸形、矮小症、小头、心脏和生殖泌尿道畸形、皮肤咖啡色素斑和智力发育迟缓等，易继发骨髓造血衰竭，继发AML的风险是普通人群的15 000倍，至40岁时有52%可继发MDS和AML。FA基因编码的蛋白正常参与细胞周期调节和DNA的损伤修复。FA基因缺陷使细胞对丝裂霉素C或双环氧丁烷等高度敏感，染色体的脆性增加，表现出遗传不稳定性。在无FA表现的AML也发现有几种FA基因的体细胞突变，进一步说明FA基因异常与AML致病密切相关。
先天性角化不良（dyskeratosis congenita，DC）主要表现为皮肤色素沉着、指/趾甲营养不良和黏膜白斑等，易继发骨髓造血衰竭、MDS和AML。DC是原发性X连锁的DNA损伤修复缺陷性疾病，与DKC1基因突变有关。DKC1基因编码的蛋白dyskerin是核仁RNA颗粒的催化亚基和端粒酶复合物的组成成分，该基因突变使患者过早衰老，易继发AML。
舒-戴综合征（Shwachman-Diamond syndrome，SDS）为常染色体隐性遗传病，患者染色体7q11上的SBDS基因异常，主要表现为胰腺功能不全、骨骼发育异常、中性粒细胞减少和继发MDS/AML的风险增加等；一半以上SDS在随访中可发生MDS/ AML，中位发病时间约为8年。
戴-布贫血（Diamond-Blackfan anemia，DBA）表现为先天性贫血、骨骼和泌尿生殖器畸形，患者患MDS/AML和其他系统肿瘤的风险增加。约25%的DBA存在19q13. 2上的RPS19基因突变，约2%的患者则有另一种编码核糖体蛋白亚基的RPS24基因突变，说明DBA属于核糖体蛋白基因缺陷性疾病。另有25%～30%的DBA存在8号染色体上的基因改变，说明DBA致病还有其他的遗传学缺陷参与。
多发性神经纤维瘤Ⅰ型（NF1）和努南综合征（Noonan syndrome）是两种不同分子突变激活RAS信号传导路径的遗传性疾病，患者易继发包括幼年型粒单细胞白血病（JMML）、MDS和AML在内的髓系白血病。NF1致病与编码鸟苷三磷酸酶的神经纤维瘤蛋白基因neurofibromin突变有关，而鸟苷三磷酸酶能使活性的鸟苷三磷酸-RAS转化为无活性的鸟苷二磷酸-RAS；neurofibromin突变失活可使活性的鸟苷三磷酸-RAS堆积，致使RAS信号传导持续激活，刺激细胞增殖，增加白血病致病的风险。烷化剂可促进NF1小鼠模型继发白血病，提示neurofibromin基因突变是引起白血病的必要而非充分因素。约三分之一的努南综合征有编码PTPN11磷酸酶的基因缺失；PT-PN11基因胚系突变可致努南综合征和JMML，该基因的体细胞突变则与三分之一的JMML和少数MDS和AML致病有关；PTPN11磷酸酶活性减低将使下游的RAS信号传导路径激活，增加白血病致病风险。
1969年报道的李-弗劳明综合征（Li-Fraumeni syndrome）是常染色体显性遗传的肿瘤家族综合征，患者存在肿瘤抑癌基因p53缺失突变，病程中发生肉瘤、乳腺癌和白血病等恶性肿瘤的风险增高。
家族性血小板病/急性髓系白血病（FPD/AML）为常染色体显性遗传病，特征性表现为血小板减少和血小板功能障碍，约30%～35%的患者病程中易继发MDS/AML。FPD/AML的染色体21q22上的转录因子基因AML1存在胚系突变。一个AML1等位基因突变失活可使AML1蛋白水平下降，此时如有其他继发突变则易导致白血病发生。另一种家族性白血病则与染色体16q22上的另一种转录因子基因CBFβ突变有关。
先天性无巨核细胞血小板减少症（congenital amegakaryocytic thrombocytopenia，CAMT）由c-mpl基因的遗传性突变引起，可进展为MDS/AML。先天性中性粒细胞减少症（Kostmann syndrome）为遗传性粒细胞减少，可随着年龄增长而高风险发生MDS/ AML。患者经G-CSF治疗8年后约10%～15%继发AML。
先天性中性粒细胞减少症致病可能与中性粒细胞弹性蛋白酶基因（neutrophil elastase，ELA2）突变有关；亦曾发现在进展为AML前患者出现了G-CSF受体基因突变，提示G-CSF受体的自主激活也与继发AML有关。
（秘营昌）