特发性高嗜酸性粒细胞综合征诊疗研究(血液病学 嗜酸性粒细胞增多症与其慢性白血病)
特发性高嗜酸性粒细胞综合征（idiopathic hypereosinophilic syndrome，IHES）又称为高嗜酸性粒细胞综合征（HES，下文有关本疾病的缩写多采用HES），是一组少见的以骨髓嗜酸性粒细胞生成过多，导致外周血嗜酸性粒细胞持续增高的同时伴有组织器官功能损害的疾病。由Hardy和Anderson于1968年首先提出，是一种病因不明，外周血中嗜酸性粒细胞增多，多种脏器受累，预后较差的综合征。
1975年，Chusid等人提出了高嗜酸性粒细胞综合征的诊断标准：①嗜酸性粒细胞＞1. 5×109/L，持续6个月以上；②排除引起嗜酸性粒细胞增多的其他原因；③有组织器官受累的症状和体征。
2001年，WHO造血和淋巴组织肿瘤分类中将慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL）/HES划分入慢性骨髓增殖性疾病（MPD）。其诊断标准为：首先应满足外周血嗜酸性粒细胞持续≥1. 5×109/L（＞6月），骨髓中嗜酸性粒细胞比例增高；同时，骨髓或外周血原始粒细胞小于20%；有器官受损的证据。另外，应①排除继发于以下因素的反应性嗜酸性粒细胞增多：过敏、寄生虫病、感染性疾病、肺病（过敏性肺炎，Loeffler综合征等）和胶原性血管病；②排除恶性疾病继发的或反应性嗜酸性粒细胞增多：T细胞淋巴瘤（包括mycosis fungoides，Sezary综合征）、霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病和肥大细胞增多症；③排除其他可累及嗜酸性粒细胞的恶性疾病：CML （Ph染色体或BCR/ABL融合基因阳性），急性髓细胞白血病（AML）——包括伴有inv（16）、t（16；16）（p13；q22）异常的AML，其他CMPDs，MDS；④排除伴异常表型和异常细胞因子产生的T细胞亚群。⑤以下情况可以诊断HES：无可以证明能引起嗜酸性粒细胞增多的疾病，无异常T细胞亚群，无克隆性髓系疾病的证据。
若上述鉴别条件①～④均满足，同时具备以下任何一条即可以诊断CEL：①髓细胞具有克隆性染色体异常或其他方法可以证明其克隆性；②外周血出现原始细胞（＞2%）；③骨髓原始细胞比例增高（5%＜原始细胞＜19%）。
近年来，对伴有嗜酸性粒细胞增多的MPD认识的主要进展是已证实这些疾病有受体酪氨酸激酶，主要包括血小板衍生生长因子受体α，β（PDGFR-α，β）和纤维生长因子受体1（FGFR1）受累；酪氨酸激酶抑制剂对PDGFR-α，β受累的MPD有显著疗效。因此，2008年WHO淋巴和造血组织肿瘤分型标准中对这类疾病做了较大的修订，MPD更名为“骨髓增殖性肿瘤（MPN）”。嗜酸性粒细胞增多相关的疾病分为两大类：即①慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL，不另做分类或非特指，NOS）；②伴嗜酸性粒细胞增多和PDGFRα、PDGFRβ或FGFR1异常的髓系和淋系肿瘤。如果患者有嗜酸性粒细胞增多但不能证明其克隆性，同时又有器官损害的证据则诊断为特发性高嗜酸性粒细胞综合征。
HES患者的嗜酸性粒细胞胞质内颗粒较少，并含有正常细胞内见不到的体积较大的类晶体结构，胞质时小颗粒的比例较大。HES患者的嗜酸性粒细胞主要为低密度细胞（约占61%），同正常嗜酸性粒细胞比较，它们白三烯C4的产生增加，抗体依赖的寄生虫毒性增强，而且发现外周血低密度嗜酸性粒细胞的比例与嗜酸性粒细胞增多的程度直接相关。同时发现在HES患者低密度和正常密度嗜酸性粒细胞白三烯C4的产生均增加；也证明在HES患者血中IL-5含量增加，这可能是HES发病的原因之一。另外，在HES患者外周血单个核细胞中可检测出IL-2R mRNA的表达。HES的嗜酸性粒细胞既有形态功能均正常的，亦有异常的。形态特点：核分叶过多，颗粒体积较正常细胞的各特异性颗粒数量减少，胞质可见空泡。HES的嗜酸性粒细胞有细胞毒作用，可杀伤抗体和补体结合的寄生虫以及有核细胞。研究发现，尽管HES嗜酸性粒细胞中ECP和MBP含量较正常嗜酸性粒细胞少，但ECP释放量可增加83%，EPOX释放可增加15%，这可能与脱颗粒的刺激因素不同有关。脱颗粒的增加可能是由于某些细胞因子，尤其是IL-5所诱发。也发现在HES患者，中性粒细胞的释放功能不受影响。嗜酸性粒细胞胞质颗粒内的毒性产物导致组织损伤，如心内膜纤维化和神经系统功能障碍等。
临床表现
多发生在中年以上的男性（男性占90%以上），儿童和青少年罕见，可呈急性或慢性，亦可良性或恶性。临床表现最常见的为发热、乏力、疲劳和体重减轻等。但由于病变累及的组织器官不同，受损程度不同，临床症状也多种多样。受累的脏器常有血液系统、心血管系统、皮肤、神经、呼吸系统、胃肠道和肝脾等。所波及的各系统中以心血管系统病变最突出，约80%的患者心脏受累，其中半数病例有充血性心力衰竭，1/3患者有器质性杂音和心电图的非特异性改变，如ST-T改变和传导阻滞等。超声心动图示左心室游离壁及室间隔增厚，进行性充血性心力衰竭常是HES的主要死亡原因之一。约50%患者有肺脏受累，病人可出现干咳、憋气和呼吸困难。可有胸膜渗出，X线片可有肺部浸润阴影，主要为肺间质浸润，少数患者可发生肺梗死。神经系统受累约占50%，主要为弥漫性中枢神经功能障碍，如昏迷、精神错乱、妄想和共济失调等。脑电图可有异常。也可表现为顽固性周围神经病，主要是感觉异常和迟钝。肾损害者主要表现为蛋白尿、血尿、脓尿和管型尿，严重者可出现氮质血症。肾脏活检可发现多发性肾栓塞，肾间质嗜酸性粒细胞和淋巴细胞浸润，肾小球系膜增生，基底膜增厚。肝脏受累可有肝脏肿大（约有85%的患者），肝功能异常，肝组织活检示嗜酸性粒细胞浸润。胃肠道受累者，在发作期有腹泻和吸收障碍，小肠活检可发现固有层嗜酸性粒细胞浸润。关节受累，X线检查一般无骨质破坏及关节强直和畸形，关节腔可有嗜酸性粒细胞浸润。皮肤受累可出现血管神经性水肿（25%可出现四肢末端水肿），皮肤和肌肉活检显示血管周围和间质嗜酸性粒细胞浸润。
小儿HES罕见，年龄一般为5～13岁，女性多见，相当比例的患者与潜在的白血病有关。Olson曾综述12例小儿HES，其中6例与白血病有关。少数IHES可转变为T细胞淋巴瘤或其他T淋巴细胞增殖性疾病。机制可能是免疫抑制导致的生理学突变。Kim等曾报道一例小儿HES，诊断时没有发现潜在的淋巴瘤，8年后死亡，尸解发现弥漫性T细胞淋巴瘤，累及淋巴结、肝、肺和肾等。
实验室检查
HES患者外周血白细胞计数多在（10～30）× 109/L，经常低于25×109/L，部分可高达50×109/L；大于90×109/L者很少见，往往预后差。嗜酸性粒细胞分类计数一般为30%～70%。骨髓象示嗜酸性粒细胞增生伴核左移，嗜酸性粒细胞占25%～75%。常出现血清IgE、循环免疫复合物和血清丙种球蛋白增高。
诊断标准
详见前面所述2001WHO的诊断标准。简要地说：首先应满足外周血嗜酸性粒细胞持续≥1. 5× 109/L（＞6个月），骨髓中嗜酸性粒细胞比例增高；同时，骨髓或外周血原始粒细胞小于20%；有器官受损的证据。另外，没有发现可以证明能引起嗜酸性粒细胞增多的疾病，无异常T细胞亚群，无克隆性髓系疾病的证据。
血清免疫球蛋白升高；肿瘤坏死因子、IL-5和（或）IFN-α、β、γ水平增高；血清IgE增高；糖皮质激素治疗有效等可作为辅助诊断标准。
治疗
HES应以重要器官受累和功能障碍作为主要治疗指征。
1.嗜酸性粒细胞计数＞100×109/L者，应考虑白细胞单采术。
2.糖皮质激素：泼尼松1mg/（kg•d），口服，病情缓解后剂量逐渐减少，在2～3个月内减至半量，并进一步缓慢减少到能控制疾病的最小剂量。发病急者可予相当剂量的地塞米松静脉滴注，病情好转后，改为口服药，原量维持2周，然后在2～3个月内减至半量，再逐渐减量维持1年左右。若减量过程中病情反复，至少应恢复至减量前用药。一般认为以下患者对泼尼松治疗反应较好：①皮肤表现血管神经性水肿；②血清IgE增高；③口服泼尼松后嗜酸性粒细胞下降明显，持续时间长。
3.细胞毒药物：为二线治疗药物。对于白细胞增多明显、外周血中出现原始粒细胞、脏器浸润明显、病情进展快的重症患者及激素治疗疗效差者，可加用羟基脲治疗，1～2g/d，治疗7～14天后白细胞开始下降，至白细胞降至＜10×109/L，然后，用小剂量维持（每日或隔日0. 5g）。由于羟基脲抑制DNA合成，对造血细胞均有抑制作用，可导致血红蛋白和血小板减少，因此在羟基脲治疗期间定期查血象，根据血红蛋白、血小板和白细胞计数调整羟基脲剂量。嗜酸性粒细胞计数≥（50～75）×109/L，亦可加用长春新碱：1～2mg/次，每周一次。长春新碱可快速降白细胞，用药1～3天白细胞数即可下降，一般多用于白细胞过高的患者。长春新碱治疗的主要副作用是末梢神经炎和骨髓抑制。其他还可用的细胞毒药物还有6-巯基嘌呤（6-MP）、环磷酰胺、甲氨蝶呤（MTX）、6-硫代鸟嘌呤（6-TG）和苯丁酸氮芥等。
4.干扰素（IFN）和环孢素（CsA）对糖皮质激素及羟基脲反应差或常规剂量不能耐受的患者，可以试用。有人报道，IFN-α 2b（1. 0～6. 25）×106U/d，皮下注射，连续应用，6例患者中5例治疗有效，嗜酸性粒细胞降至＜1×109/L，并停止激素和羟基脲的维持治疗。环孢素常用剂量为4mg/（kg•d），可以同小剂量激素联合使用。
5.脾脏切除：HES患者约43%有脾脏肿大，巨脾可出现脾功能亢进和脾梗死，导致贫血和血小板减少。出现严重脾功能亢进和脾梗死时，可考虑脾切除治疗。
6.造血干细胞移植（HSCT）在药物不能控制病情进展的患者，如有合适的供体且患者一般状况允许，可以考虑HSCT。
7.并发症的处理：HES常合并心脏病变，50%的患者有二尖瓣或三尖瓣膜受损，可行瓣膜修补或瓣膜置换术。心脏外科治疗可改善心脏受累者的心功能，可延长其生存期。如有其他脏器受损临床表现，应进行相应的处理。
在上述治疗的同时还应注意对症治疗，保护受累的脏器。
预后
HES预后各家报道不一，生存期几个月至20年不等。合并心血管病变者预后较差。常见的死亡原因是充血性心力衰竭和心肌内膜病变并发症，如细菌性心内膜炎、进行性瓣膜关闭不全和血栓栓塞等。