精氨酸与恶液质(肿瘤恶液质 药理营养素)

病例与思考

患者，男，53岁。因“腹痛、间断便血2个月”入院。入院后予肠镜检查乙状结肠上段可见一3cm×2.5cm大小菜花状新生物。结肠远端附近可见带蒂息肉各一枚。辅助检查：RBC 4.3×10¹²/L，Hb 126g/L，WBC 5.9×10⁹/L，PLT 267×10⁹/L，CRP 38mg/L。生化：ALT 26U/L，AST 21U/L，TBIL 29U/L，DBIL 14U/L，ALB 38.7g/L，PA 200mg/L；ALP 128U/L，GGT 45U/L，Cr 36µmol/L，Ua 168µmol/L，BUN 5.7mmol/L，GLU 5.89mmol/L，TG 1.52mmol/L，GHO 3.74mmol/L，K⁺ 3.8mmol/L，Na⁺ 137mmol/L，Cl^- 102mmol/L，Ca²⁺1.22mmol/L，免疫五项正常。肿瘤五项CEA 329.8ng/ml，AFP 17.09ng/ml，CA 12-5（OV） 3.99U/ml，CA199 35.94U/ml，TPSA 56.45U/ml。自诉食欲、睡眠尚可，每餐进食1平碗米饭。体重自发病以来未见增减。身高1.72m，体重70kg。诊断：乙状结肠癌。拟择期行乙状结肠癌根治手术。

1. 根据目前的指南，该患者是否需要营养治疗？
2. 免疫增强型肠内营养制剂能否令该患者获益？体现在哪些方面？
3. 根据目前的证据，推荐在什么时期使用比较合适？

精氨酸，又称2-氨基-5-胍基-戊酸，被认为是一个非必需或半必需氨基酸，年轻的哺乳动物高速增长期中氮平衡所必需的。然而，对于健康的儿童和成年人，它是非必需的。由于内源性精氨酸的合成不足以弥补膳食供应不足，所以血浆中的精氨酸水平依赖于饮食中摄取量，每日饮食摄入4～5g精氨酸，可以维持90～250mmol/L的血液浓度。精氨酸每日通过尿液、皮肤、消化道丢失，同时也可以通过吸收非蛋白合成途径的前体或氧化途径获取。

精氨酸的合成

机体内的精氨酸主要来自食物和肾脏及肝脏的合成，吸收的主要部位是小肠。肾脏在L-精氨酸的合成中起着重要作用，因为肾皮质的生化结构，有利于在L-精氨酸合成酶作用下合成L-精氨酸。由小肠或肝肠循环生产的L-瓜氨酸（L-精氨酸合成的前体）被运送到肾脏进行精氨酸的合成。有研究表明肝功能对于精氨酸合成同样重要，因为肝脏也可以产生L-精氨酸，并对机体的氮平衡起作用。在一般情况下，氨基酸，核酸和其他含氮物质代谢后生成氨。同时，机体每天也可由脲酶尿素的细菌降解产生高达4g氨。肝脏的尿素循环在肝脏的门脉周围肝细胞内发生，其中氨解毒的主要途径与精氨酸合成率相关。在肝脏尿素循环的第一步包括二氧化碳和氨反应，产生氨甲酰磷酸。这一步需要通过磷酸氨甲酰合酶在线粒体内完成。L-鸟氨酸与磷酸氨甲酰反应生成L-瓜氨酸被运送到细胞质与L-天门冬氨酸反应转换为精氨酸琥珀酸。精氨酸琥珀酸再被精氨酸琥珀酸水解酶转换为L-精氨酸和延胡索酸。精氨酸酶是L-精氨酸转化为尿素的酶（图14-3-1）。

精氨酸对数个代谢产物的合成起作用，同时还可以作为蛋白质、多胺、肌酸、一氧化氮合成的前体。精氨酸酶消耗精氨酸并生成鸟氨酸。1987年，有研究发现，L-精氨酸可在一氧化氮合成酶（nitric oxide synthase，NOS）的作用下分解代谢为一氧化氮（nitric oxide，NO）。NO非常不稳定，很快会被代谢成更稳定的硝酸盐和亚硝酸盐。在一氧化氮合成酶的作用下，精氨也可以酸代谢产生瓜氨酸，而瓜氨酸也可以通过瓜氨酸-NO通路再次转化为精氨酸（图14-3-2）。这种反应需要氧和消耗磷酸酰胺腺嘌呤核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADP）、钙调蛋白、四氢生物蝶呤、黄素腺嘌呤二核苷酸、黄素腺嘌呤单核苷酸。精氨酸的另一个重要的生物效应是影响垂体和胰腺激素的分泌释放。精氨酸能刺激垂体生长激素和催乳激素以及胰腺胰岛素，胰高血糖素和多肽的释放（图14-3-2）。

图14-3-1　精氨酸的生物合成途径

图14-3-2　精氨酸/NO的代谢

精氨酸对肿瘤的影响

关于精氨酸对肿瘤生长的影响，已经在不同的实验动物模型和人群中进行了广泛的研究。精氨酸对部分肿瘤抑制肿瘤诱导或肿瘤生长的效果已得到证实。而在其他一些肿瘤模型中，精氨酸也已被证明能促进肿瘤的生长。这些看似矛盾的结果可能是由于实验设计的差异造成的。然而，由于精氨酸的各种生物作用和分子途径已经阐明，这些矛盾结果可能是氨基酸补充剂量不同，营养供应，肿瘤抗原和肿瘤生长宿主防御机制先天不同的结果。

精氨酸补充一方面对于具有强烈的免疫原性的肿瘤，有抑制肿瘤生长的作用；另一方面，精氨酸还可以刺激人类肿瘤中弱免疫原性肿瘤细胞的代谢和生长。Karpeth等人研究了两个变种的神经母细胞瘤系，高度免疫基因系C1300，与最低限度的免疫原性无性系TBJ。补充精氨酸和蛋白质导致C1300系中肿瘤缩小和TBJ系中的肿瘤变大且死亡率增加。在另一项研究中，适度的免疫原性（C1300）和弱免疫原性（TBJ）小鼠中补充1%的精氨酸比甘氨酸或对照组，更能降低肿瘤生长。

在使用弱免疫原性变种小鼠结肠癌模型中，精氨酸补充饮食刺激50%的肿瘤生长，另一个无精氨酸饮食研究则表明，无精氨酸可以较对照组抑制80%的肿瘤生长。二甲基肼（Dimethylhydrazine，DMH）诱导Wistar大鼠大肠癌的研究则表明，L-精氨酸能减少肿瘤的面积和体积，同时也刺激胸腺淋巴细胞增殖。另有研究结果显示，补充L-精氨酸一年能降低小鼠良性和恶性肿瘤的发病率。在体外、小鼠模型中关于人类的结肠癌的研究结果也支持精氨酸通过增加NO的分泌，增强自然杀伤（natural killer，NK）细胞活性，进而抑制结肠癌的进展。精氨酸在体内导致血管内皮生长因子受体和基质金属蛋白酶水平较低，同时，NO水平和脾脏天然杀伤细胞活性增加。

精氨酸在低浓度（浓度0.5mg/ml）时，对于人类肺癌肿瘤免疫无能小鼠能继发增加蛋白质的合成率和S期细胞数量。体外实验则提示高浓度精氨酸使人类肺癌A549细胞中的蛋白质合成率减少37%。对A549肿瘤细胞接种裸鼠补充精氨酸的研究显示增加肿瘤生长体积、重量。补充精氨酸的效果可能会由于补充开始的时间，如接种、诱导，或增长阶段的不同而不同。因此，精氨酸对黑素瘤细胞生长的抑制效应，在接种后24小时就消失了。

另一方面，L-精氨酸补充与乳腺癌患者的肿瘤蛋白合成和Ki67表达增加有关，这可能表明，精氨酸刺激人类肿瘤在体内的生长。精氨酸对化疗的乳腺癌患者能延迟或减低免疫抑制的程度。在体外培养的人乳腺癌细胞暴露于高浓度的精氨酸（1mg/ml）中，可抑制其生长和蛋白质积累。应该注意的是，这里用的精氨酸浓度为1mg/ml。有趣的是对人类乳腺癌和结肠癌肿瘤中精氨酸浓度高于周围组织，而精氨酸酶水平则低于周围组织。

正常的人体生理精氨酸通过三个主要途径获得：饮食，体内蛋白质的转换，近端肾小管合成派生。然而，在应激、败血症或快速增长/增殖状态，精氨酸生产是不够的，因此精氨酸变成一个半必需氨基酸。所以从逻辑上讲，高度增生的肿瘤应该是精氨酸水平敏感。对于几种类型的肿瘤进行针对性的精氨酸营养缺陷和精氨酸耗竭，可能代表了针对这些肿瘤生长的方法。饮食中精氨酸与肿瘤的有丝分裂活动有关，同时在几个小鼠模型中限制饮食摄入精氨酸可抑制肿瘤生长。在体外实验中，精氨酸浓度低于10µM可减缓肿瘤细胞增殖，使肿瘤细胞几天内死亡。

为减少精氨酸水平的动物实验始于1950年，但收效甚微。虽然在体外精氨酸酶的使用呈显著的抗肿瘤活性，但将精氨酸酶研发为抗肿瘤药物失败的几个原因如下：①精氨酸酶的最适pH高于生理pH值；②精氨酸酶与精氨酸亲和力低，因此需要酶的数量大；③精氨酸酶将精氨酸分解代谢为鸟氨酸，对组织有毒性作用。

精氨酸具有增强外周血淋巴细胞（peripheral blood lymphocytes，PBL）在体外有丝分裂原的反应。对于肿瘤患者，精氨酸增加白细胞的反应，有丝分裂原（刀豆素A，植物血凝素等），并增加NK细胞和淋巴因子激活的杀伤（lymphokine-activated killer，LAK）细胞的活力。自然杀伤细胞弥补5%的PBL。NK细胞活性，已在试验中被证实对肿瘤起着重要作用。具有高活性NK细胞的动物肿瘤发生率低。在人体内的自然杀伤细胞，可起到防止肿瘤恶变或限制转移的作用。NK细胞与肿瘤的区域和远端转移密切相关。N-硝基-L-精氨酸（N-nitro-L-arginine，NNA），一氧化氮合成酶抑制剂，在体外抑制NK细胞和LAK细胞的活性，而精氨酸增强这些细胞的活性。

精氨酸在肿瘤患者及恶液质中的应用

精氨酸通过提高IgE、IgG的水平，上调CD4⁺/ CD8⁺的比例，达到增强体液和细胞免疫的作用。不少学者在围术期给肿瘤患者补充富含精氨酸的免疫增强剂以观察疗效。多数研究报道富含精氨酸的肠内营养制剂，能减少肿瘤患者术后切口感染，提高生活质量，缩短住院时间。ESPEN早在2006年的指南中也作出了推荐。

Caglaya等给结直肠癌患者术前7天补充含精氨酸的免疫增强型补充剂，有助提高患者的免疫功能。Buijs等报道的，营养缺乏的头颈部肿瘤患者，接受富含精氨酸的肠内营养组相比常规支持组，疾病特异生存期（94.4个月vs. 20.8个月）与总体生存期（34.8个月vs.20.7个月）显著延长（图14-3-3）。另一项115例的口咽部肿瘤患者在接受手术后，给予补充含精氨酸的肠内营养制剂，显著减少术后瘘管的发生率。国外学者于2013年发表的报道指出，对营养状况良好的头颈部肿瘤患者给予含精氨酸与ω-3多不饱和脂肪酸的营养治疗能增加患者体内抑炎因子IL-10的表达，降低C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）的浓度，改善患者术后免疫抑制的情况。我国学者在2012年发表的一篇荟萃分析囊括19项随机对照试验，在围术期使用富含精氨酸的免疫增强的营养支持，与常规营养支持组相比，显著缩短住院时间，降低术后感染的发生率。而针对免疫增强型营养素使用的时机问题，不同的研究有不同的结论。有的研究显示术前与术后同时使用能令患者获益，有的研究表明术前2天给予胃肠道肿瘤患者免疫增强型营养素即可降低术后炎性反应，减少并发症的发生率；术后不需要额外补充。还有研究更提出，即便是不存在营养缺乏的肿瘤患者，他们在围术期使用免疫增强营养素，也能从中获益。一项2014年发表的荟萃分析归纳了从1980年至2011年的20项研究（包含2500名研究对象）表明，围术期与术后使用免疫增强营养素能显著降低吻合口瘘的发生率，缩短平均住院时间，降低术后感染及非感染并发症的发生率。然而，术前使用组与常规营养支持组未能体现显著差异。

代表使用精氨酸组—— 代表对照组

Buijs等报道，营养缺乏的头颈部肿瘤患者，接受富含精氨酸的肠内营养组相比常规支持组，总体生存期（34.8月vs 20.7月）显著延长

从理论上看精氨酸并不能改善肿瘤恶液质患者的体重下降、食欲欠佳、生活质量下降等情况；相关的临床研究也未见报道。然而，其增强机体免疫功能的作用是无可否认的。因此，针对肿瘤恶液质的患者，可以考虑将精氨酸作为免疫增强剂补充。

总之，精氨酸作为蛋白质、肌酸、多胺及一氧化氮合成的前体，其代谢过程相对复杂。它在调节炎性反应方面具有双刃剑的作用。此外，精氨酸还能增强机体的细胞与体液免疫功能，通过增强巨噬细胞的吞噬功能与选择性增加自然杀伤细胞在癌细胞中的数量发挥抗肿瘤的作用。因此，推荐接受手术的肿瘤患者补充富含精氨酸的免疫增强型营养素。 （区俊文　Adrian Barbul Rebecca M. Dodson　张强）