5-HT对黑皮质素系统的调节(肿瘤恶液质 神经内分泌肽)

中枢的5-HT系统可能与进食后的饱腹感有关系。根据早期观察，5-HT水平和进食量成反比，因此5-HT类似物被广泛用作减肥药。5-HT可在外周和中枢由原氨基酸色氨酸合成。5-HT所诱导的食欲下降被推测是由中枢5-HT信号通路所介导的。在啮齿动物及人类身上发现，5-HT再摄取抑制剂如氟苯丙胺和5-HT_2C受体激动剂通过增强黑皮质素信号和减少生长激素释放肽分泌，使进食量及体重下降。

在所有5-HT受体中，5-HT通过激动5-HT_2C受体直接刺激黑皮质素系统来调节食欲、进食量和能量平衡。同时，5-HT也通过激活5-HT_1B受体抑制NPY/AgRP神经元，间接刺激黑皮质素系统来调节营养状态。

5-HT_2C受体在大脑的很多区域均有表达，且只局限在中枢神经系统内表达。其中POMC神经元表明就有5-HT_2C受体的表达，并且5-HT_2C受体激动剂可剂量依赖性使POMC神经元去极化，可刺激POMC神经元，使α-MSH水平升高，从而激动黑皮质素受体，引起饱腹感、进食量减少。高亲和力的5-HT_1B受体激动剂可引起进食量明显下降，若同时使用药物或基因技术阻滞该受体又可使这一效应减弱。利用核糖核酸探针发现，5-HT_1B受体在小鼠脑内广泛表达，尤其在嗅结节、尾壳核、皮质、下丘脑、海马、丘脑、中缝背核和小脑等表达水平较高。

图2-3-4　5-HT与POMC的相互作用

电子显微镜分析证实，5-HT神经元轴突末梢在NPY/AgRP神经元表面形成轴突结构。部分NPY/AGRP神经元轴突与POMC神经元形成突触结构，并以γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）作为神经递质。5-HT_1B受体与下丘脑弓状核AGRP活性密切相关，该受体在5-HT诱导食欲下降起关键作用。5-HT_1B受体是G_i蛋白耦联受体，激活后可抑制腺苷酸环化酶，主要表达在5-HT突触前或突触后终板，也可以表达在非血清素能突触前终板，调节其他神经递质例如GABA的释放。学者们假设，5-HT_1B受体同时表达在NPY/AGRP神经元以及AGRP神经元投射到POMC神经元的抑制性轴突上。若假设成立，5-HT作用在弓状核5-HT_1B受体可引起AGRP表达下降，并且减少对POMC神经元的抑制性突触后冲动，使α-MSH表达增加，从而激动黑皮质素受体MC4R而引起食欲下降，进食量减少。相应的，5-HT_1BR及5-HT_2CR基因敲除后，可促进体重增加以及减少5-HT化合物例如d-fen所带来抑制食欲的效应（图2-3-4）。

5-HT超极化抑制AgRP神经元，通过激动5-HT_1B受体，减少对POMC神经元的抑制冲动，同时5-HT通过激动5-HT_1C受体来激动POMC神经元，从而产生使α-MSH分泌增加及AgRP分泌减少的效应