当前位置:
首页 > 代谢障碍性皮肤病 > 黏多糖贮积病(黏多糖病、MPS)(皮肤病学 代谢障碍性皮肤病)

黏多糖贮积病(黏多糖病、MPS)(皮肤病学 代谢障碍性皮肤病)

导语:黏多糖贮积病(黏多糖病、MPS)属于皮肤病学下的代谢障碍性皮肤病分支内容。本篇围绕皮肤病学 黏多糖贮积病(黏多糖病、MPS)主题,主要讲述黏多糖贮积病,黏多糖病等方面医学知识。

黏多糖贮积病(Mucopolysaccharidoses)简称黏多糖病或MPS,是一组先天性糖胺多糖(GAG)代谢紊乱性疾病。其病变特征以骨骼异常为主,尿中有过多的GAG,还可累及中枢神经系统、心血管系统、肝、脾、关节、肌腱和皮肤等多器官系统,产生相应的症状。

病因及发病机制

糖胺多糖旧称黏多糖,是由糖醛酸和N-乙酸己糖胺或其硫酸酯组成的二糖单位聚合而成的阴离子多聚体,属酸性黏多糖。其主要成分有7种:4-硫酸软骨素、6-硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、玻璃酸、硫酸肝素和硫酸乙酰肝素,后两者合称硫酸类肝素,GAG与核心蛋白连接组成蛋白多糖。GAG在体内各组织中的分布不完全相同,是骨基质和结缔组织细胞内的主要成分。

MPS是一组溶酶体酶贮积病,由于溶酶体内降解GAG的一些酶先天性缺乏,使GAG不能完全降解,导致不同的黏多糖贮积在各组织细胞内,从而引起各系统、器官、组织不同的病变,形成一组表现各异的疾病。本组疾病是单基因遗传,除Ⅱ型为X连锁遗传外,其余各型均属常染色体隐性遗传。

临床症状

MPS常于出生后第2年或第3年发病,亦可早至数月。患儿出生时多正常,早期生长较快,以后生长缓慢。主要表现有骨骼异常、身材矮小、面容丑陋、角膜混浊、器官肿大、关节强直、运动障碍、智力发育迟缓等。本病分七型,各型的临床症状不完全相同,且互有重叠,如有的型以精神迟钝为主,体格变化轻微;有的型体格改变显著,而精神发育正常。各型的主要临床表现见下表。

黏多糖贮积病的分型、缺乏的酶、遗传方式和临床表现

注:DS,硫酸皮肤素;HS,硫酸类肝素;KS,硫酸角质素。

一、黏多糖病Ⅰ型(MPSⅠ)

根据症状的严重程度从重至轻分H型、H/S型和S型。

  1. H型 又称胡勒尔综合征(Hurler syndrome)(MPS Ⅰ H),或脂肪软骨营养不良症(gargoylism)。表现为骨骼畸形,面容丑陋、舟状大头、额部隆起、宽鞍状鼻、角膜混浊、唇厚舌大、齿小而稀、听力下降(神经性耳聋)、语言受限(因发育迟缓)、智力低下、腹部膨隆(肝脾肿大所致)、脊柱后凸和驼背(形似猫背)、关节变形、足趾外翻、掌指骨宽而短、扁平足等;其他异常有脑积水、浅表淋巴结肿大、脐疝或腹股沟疝、冠状动脉壁增厚、心脏瓣膜变形等。本型症状出现在6个月至2岁,多在10岁前死亡。死因多为气道阻塞、呼吸系统感染和心脏病变。皮肤病变有皮肤增厚,嵴、沟明显;周身毳毛过盛,以上半身显著;粗毛增多,尤其在四肢。在两侧肩胛角和腋后线之间可出现象牙白色1~10mm大的结节和嵴,但也可见于Hurler-Scheie综合征,有时结节发生在上臂、前臂、胸部和股外侧。手指可增粗而类似肢端硬化。有的患儿有广泛的蒙古斑。
  2. S型 又称沙伊综合征(Scheie syndrome)(MPSⅠS),为Ⅰ型的轻型。其特征为关节强直、指屈曲呈爪状、腕关节弯曲(腕管综合征)、角膜混浊、主动脉瓣病等,患者躯体异常轻微,面部似H型,但较轻,皮肤上毛发过多。患者智力、身高、寿命接近正常,一般无肝脾肿大。典型症状多出现在5岁以后。
  3. H/S型 又称胡勒尔-沙伊综合征(Hurle-Scheie syndrome),即原黏多糖病Ⅴ型。本型症状介于H型和S型之间,表现为进行性躯体异常如多发性骨发育不良,智力轻度低下或接近正常。症状多发生在3~8岁,可生存到成年。

二、黏多糖病Ⅱ型(MPSⅡ)又称胡特尔综合征(Hunter syndrome)

依据临床表现的不同,分A型和B型。

  1. A型(少年型,重型) 病情较重,除无角膜混浊和驼背外,其症状与Hurler综合征相似,躯体异常和中枢神经系统病变缓慢进展。表现为面容丑陋、身材矮小、骨骼畸形、关节强直、智力迟钝、脑积水、肝脾肿大、心血管病等。患者2~4岁发病,多在10~15岁死于呼吸道感染或心力衰竭。
  2. B型(晚年型,轻型) 症状较轻,无角膜混浊,症状与Scheie综合征有些类似,轻微的中枢神经系统受累,智力基本正常,躯体和内脏异常同A型,但症状较A型轻很多。发病多在10岁前,寿命较A型长,甚至有活到50岁左右者。若黏多糖沉积在气管和支气管可引起气道阻塞。

Hunter综合征典型的皮肤表现是发生在肩胛下角的卵石花纹样皮疹,它是由肉色或白色可融合的坚实丘疹或结节构成,皮疹最好发于背部,但也可见于胸部、项部、上臂、前臂和大腿外侧。有报道可发生广泛的蒙古斑。

三、黏多糖病Ⅲ型(MPSⅢ)

又称圣菲利波综合征(Sanfilippo syndrome)根据酶缺之的不同分A、B、C、D四型,各型的临床表现基本相同。患儿出生时正常,2~6岁时逐渐出现症状,其特征为严重的中枢神经系统病变和轻微的躯体异常。严重的神经系统症状多发生在6~10岁,表现为精神发育迟缓、严重的智力低下、进行性行为异常、睡眠紊乱、明显多动、走路不稳等。患者无角膜混浊、身材矮小和心脏病变,肝脾肿大轻微,可有轻度关节强直。皮肤表现为多毛。

四、黏多糖病Ⅳ型(MPSⅣ)

又称Morquio综合征(Morquio syndrome)。根据酶缺之的不同,分A型和B型。两型的临床症状基本相同,但A型的骨骼异常较B型严重。本征特征是骨骼严重发育不良。患者面容特殊如下颌前突、口宽、鼻短,颈短和躯干显著缩短(因椎骨多数塌陷、扁椎骨和脊柱弯曲)呈短躯干侏儒,手足短,肘腕关节增大,手指宽。患者枢寰椎不稳易发生半脱位,可有膝外翻、关节活动受限,或因韧带松弛而活动过度,行走蹒跚。骨骼外的异常有角膜混浊、肝脾肿大、心瓣膜病变、小齿、牙釉质异常薄、常发生龋齿,但患者智力正常。皮肤上可出现毛细血管扩张。

五、黏多糖病Ⅵ型(MPSⅥ)

又称马罗托-拉米综合征(Maroteaux-Lamy syndrome)本病罕见。从重型至轻型,类似于MPSⅠ,但患者智力正常。重型与Hurler综合征相似,表现为骨骼异常(因骨发育不良)、面容丑陋(但不如Hurler综合征难看)、侏儒、严重畸形、关节强直、角膜混浊、脑积水、肝脾肿大、心瓣膜病变、脐疝等。轻型类似于Scheie综合征,患者常因颈椎管上部硬脑脊膜增厚压迫脊束而引起脊髓病。

六、黏多糖病Ⅶ型(MPSⅦ)

又称Sly综合征(Sly\'s syndrome)。十分罕见。临床表现与MPS I所见相似,严重程度可差异很大,有面容丑陋、角膜混浊、肝脾肿大、脐疝、驼背、多发性骨发育不良,智力轻度迟钝或正常。

七、黏多糖病Ⅸ型(MPSⅨ)

又称玻璃酸酶缺之症(hyaluonidase deficiency)。表现为身材矮小,头面部轻度异常,关节周围或耳廓周围的软组织有肿块形成。患者智力正常。

实验室检查

尿中黏多糖增多,MPSⅠ、MPSⅡ和MPSⅦ尿中的黏多糖是硫酸皮肤素和硫酸类肝素,MPSIE是硫酸类肝素,MPSⅣ是硫酸角质素和6-硫酸软骨素,MPSⅥ是硫酸皮肤素。

血清中相应的酶活性低下,也可用白细胞或体外培养的皮肤成纤维细胞作标细胞来测定酶的活性。

MPS患者外周血或骨髓的白细胞用Wright染色或Giemsa染色,镜下可见中性粒细胞和(或)淋巴细胞颗粒变性,表现为细胞中有大小不一、形状不等的深紫色颗粒(Reilly颗粒,组化证实为黏多糖),常成丛分布,有时有空泡。

影像学检查可见由多发性骨发育不良所致的骨骼异常。

组织病理

甚至无任何临床异常的皮肤也可有特征性的组织改变。可见表皮生发层细胞胞体增大,胞质变淡,核偏于一侧。空泡化细胞[水滴状细胞(gargoyle cell)]主要位于表皮下和外泌汗腺内,少数在毛囊的外毛根鞘中。硬皮病样皮肤真皮中的胶原纤维呈透明样变和碎裂。在真皮网状层下部的胶原束间,有时可见明显的异染性物质聚集。

电子显微镜下,在真皮结缔组织和Schwann细胞内可见膜包裹的含纤维颗粒物质的小泡。

诊断及鉴别

根据临床特征、影像学检查、尿中黏多糖的检测和阳性家族史可考虑本病,确诊应检测相关酶的活性。产前诊断需测定培养的羊水细胞中相关酶的活性或分析羊水细胞cDNA,也可测定和分析羊水中的黏多糖。鉴别诊断包括岩藻糖病、黏脂质贮积病、甘露糖病、多发性硫酸脂酶缺乏症、GM1神经节苷脂病、门冬酰葡糖胺尿症等。

预防及治疗

无有效药物治疗。骨髓移植对Hurler综合征有效,对骨骼畸形无改善,但对Hunter综合征和Sanfillippo综合征效果不明显。酶替代疗法正在进行临床研究。