角质包膜缺陷与皮肤疾病(皮肤病学 表皮角蛋白相关蛋白及角质包膜)

许多角化异常的疾病当中存在透明角质颗粒异常，说明这些分子之间的相互作用对维护正常表皮的结构和屏障功能是非常重要的。例如，在一组寻常型鱼鳞病中，存在显著的透明角质颗粒和中间丝相关蛋白的减少和缺失。在丑胎鱼鳞病中K1/KIO表达水平降低，中间丝相关蛋白表达缺失。

丝聚合蛋白与疾病：丝聚合蛋白原基因（FLG）变异常见，在人群中可高达10%，并往往和角蛋白表达的异常伴发。近来的研究发现，常染色体显性遗传寻常型鱼鳞病人有透明角质颗粒缺失以及丝聚合蛋白基因突变蛋白功能丢失。丝聚合蛋白功能丢失性突变近来还被证实是特应性皮炎的主要高危因子，并与哮喘的严重性有显著相关性。

层板状鱼鳞病（lamellar ichthyosis） ：是一种常染色体隐性遗传性疾病。临床主要表现为角化异常，有大片状鳞屑及不同程度的红皮病。病理上主要表现为明显的角质层增厚，并有TG1（TGK）表达的缺失以及内披蛋白、兜甲蛋白表达的增高。基因遗传分析表明，此病为TG1基因点状突变所致。其突变类型有：

1. 点状缺失：在一家系中发现，患者TG1基因第8外显子+4 640位点上的T缺失，引起其后的编码框架移位（frame shift），并导致产生截断的蛋白产物。异常的蛋白长442个氨基酸，仍然有酶活性中心，但缺乏Ca²⁺结合区。
2. 点状替代：是最多见的一种突变方式，可导致单个氨基酸替换或编码框架移位。如一家系患者TG1基因位点+3 366处A→G单个碱基替代，导致第5内含子上剪切受点丢失，引起编码框移位以及TG1蛋白截止于其活性中心前。单个氨基酸的替换，是最常见的点突变结果，常见于第3外显子，如R142C/H。

兜甲蛋白缺损与Vohwinkel综合征：Vohwinkel综合征又称为残毁性角皮症（muulating keratoderma），是一种很少见的显性遗传性掌跖角化病。临床特征为：

1. 掌跖角化呈蜂窝状；
2. 环绕末端指（趾）的缩窄带，常可导致自发性末端指（趾）节截断；
3. 手背海星状、鲑肉色角化过度性皮损。

有时还伴秃发、耳聋、肌病及鱼鳞病样皮病。病理上为角化过度伴角化不全以及颗粒层增厚，电子显微镜下可见细胞核内异常兜甲蛋白聚集。最近的一项研究表明，Voluvinkel综合征与兜甲蛋白基因缺损有直接关系。研究发现，在兜甲蛋白羟基末端，单个G碱基插入导致其后的甘氨酸环及高谷氨酰胺赖氨酸区翻译编码框移位。合成的兜甲蛋白的蛋白分子功能异常，角质包膜形成异常，皮肤角质化过程异常。

角质包膜基因位点与银屑病及银屑病型关节炎：银屑病患者角质包膜形成障碍，皮肤屏障功能显著降低。最新的一项全基因组关联（genome-Wide association）研究显示，除MHC与银屑病的发病有强相关性外，表皮分化复合体处角质包膜基因聚集位点与银屑病的发病也有紧密的相关性。