生物反应调节剂(皮肤病学 皮肤病治疗学)

生物反应调节剂 （biological response modifier，BRM）是一些能修饰机体免疫功能的药物。它包括：

1. 增强、调节和恢复机体免疫应答的非特异活性成分，如灭活病毒或细菌、细菌脂多糖等；
2. 干扰素或干扰素诱生剂；
3. 胸腺肽、胸腺因子；
4. 淋巴因子和细胞因子；
5. 单克隆抗体及其交联物；
6. 重新被激活的免疫活性细胞；
7. 肿瘤抗原及其疫苗等。

胞壁酰二肽（muramyl dipeptide）

本品是结核分枝杆菌细胞壁中具有免疫佐剂活性的最小结构单位，可以代替完整的分枝杆菌，促进机体对外源性抗原的特异性免疫反应，还能在一定程度上增强机体对感染和肿瘤的非特异性抵抗力。本品可增强辅助性T细胞的功能，促进抗体形成，从而增强体液免疫功能。可促进淋巴细胞转化与增殖，促进单核一巨噬细胞趋化、黏附及释放大量过氧化物，进而杀伤病原体及肿瘤细胞。还能诱导内皮细胞和单核一巨噬细胞产生集落刺激因子（CSF），促进骨髓细胞性多能干细胞和颗粒细胞增殖，亦能增加IL-1的分泌。临床用于抑制肿瘤生长。

适应证：适用于治疗黑素瘤、肺癌、子宫癌、膀胱癌、消化道癌等。

用法：制剂为每支2 mg（1 mL）。肿瘤术后1个月内，每次100-200 μg，注入两上臂皮下，或直接注入肿瘤内，每次200-500 μg，每周或隔周1次。1个月后，每月1次。总疗程共2-3个月。

不良反应：可出现发热、注射部位皮肤发红、硬结、溃疡、肝功能异常等。

A型链球菌甘露聚糖

（多抗甲素，α-polyresistin，polyactin A）本品是从A型链球菌培养液中提得的仪肽甘露聚糖，为一免疫增强剂，动物实验和临床应用均表明对S-180肉瘤有抑制作用，抑小鼠艾氏腹水癌DNA合成，增加小鼠腹单核吞噬细胞系统的吞噬能力及淋巴细胞转化功能，促胸腺淋巴细胞代谢，拮抗CTX对机体的免疫抑制作用。具有增强机体免疫功能和激活吞噬细胞，增强巨噬细胞功能，提高脾单核吞噬细胞系统的吞噬功能，能提高骨髓造血功能和机体应激能力。促进骨髓中造血干细胞功能，增加外周血细胞。

适应证：

1. 可用于抗肿瘤药物的辅助治疗，以提高其疗效，减少不良反应。
2. 用于白细胞减少、再生障碍性贫血等。
3. 用于自身免疫性皮肤病如红斑狼疮、皮肌炎等长期使用糖皮质激素，免疫力低下者。

用法用量：肌内注射，2-20 mg/次，每周2-3次，或10-20 mg/次，隔日1次，1个月为一疗程。口服，5-20 mg/次，每日2-3次。初次给药前，须做皮试。

不良反应：

1. 过敏反应：主要为瘙痒、皮疹、红斑、风团、寒战、发热，严重者可致过敏陛休克。
2. 呼吸系统：可出现胸闷、呼吸困难，有发生呼吸骤停及导致死亡的报道。
3. 注射部位疼痛。

卡介苗（结核细菌苗）

（结核活菌苗，bacillus vaccine calmette-guarin，BCG）以无毒牛型结核菌悬液制成。原用于预防结核，属特异性免疫制剂，后证明BCG能刺激T淋巴细胞增殖，继而使吞噬细胞增殖活化，提高吞噬细胞吞噬能力，接种卡介苗有产生肿瘤坏死因子的作用，为非特异性免疫增强剂。

适应证：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌和蕈样肉芽肿。

用法：

1. 皮肤划痕处用药：每次于划痕处滴1～2滴BCG，每周1-2次，10-20次为一个疗程。
2. 病灶内注射：多用于恶性黑素瘤，每个瘤结节注射BCG悬液0.05-0.15 mL，每次最多注射4-6个结节。
3. 口服：75—150 mg，每周l～2次，1个月后改为每周或隔周1次．3个月后为每月1次，直至1年以上。

不良反应：局部注射常有红斑、硬结或发生化脓和溃疡，全身反应可有寒战、恶心、肌痛和关节痛。

注意事项：

1. 皮内注射时切不可注射到皮下，否则会引起严重深部脓肿，长期不愈。
2. 活菌苗用时禁日光曝晒。注射器要专用。
3. 有活动性结核病的患者忌用，结核菌素反应强阳性的患者慎用。
4. 瘤内注射、胸腔内注射及皮肤划痕处用药均可引起全身性反应（如发热），应服用阿司匹林及苯海拉明2日。

短小棒状杆菌菌苗

（短棒菌苗，丙酸杆菌，可化舒，propionibacterium acnes，COPARVAX）为短小棒状杆菌（corynbacterium parvum）的死菌悬液，也是一种强的非特异性免疫增强剂。它的作用机制尚不太清楚，可能主要通过激活巨噬细胞，使其吞噬活性加强，亦有认为系刺激B细胞增生，促进高效价IgM、lgG抗体的合成。

用法：

1. 皮内注射：最好注射在淋巴结引流区内，每点0.5 mg，共8点，后可增加到12点，两点相距1-2 cm，每周1-2次。
2. 皮下注射或肌内注射：一般选择上臂三角肌处注射，每次3.5~4 mg。注射前加等量的2%利多卡因以减轻疼痛。每周注射2次。
3. 静脉滴注：常用4-10 mg该药，加于250-500 mL生理盐水或5%葡萄糖液中1-4小时内滴完。一般以2-4周为一疗程，如有效可较长时期应用。

注意事项：

1. 副作用有寒战、发热，氨基移换酶升高，血压波动等。
2. 患者寒战时可给热饮料；体温高于39℃以上时可给解热剂或物理降温。必要时给予输液或其他支持治疗。在静脉滴注本品前可给予氢化可的松100 mg，以减轻副反应。

制剂：注射液有5 mL（含死菌35 mg）和1mL（含死菌7 mg）两种规格，菌苗中均含甲醛（防腐）。粉针剂每支7 mg。

云芝多糖K（ krestin，PSK）

云芝多糖K是云芝提取物中的主要活性成分：分子量在100 kD以上，它富含β-（1→3）糖苷键的葡聚糖，另有甘露糖、木糖、半乳糖、鼠李糖和阿拉伯糖。同时，多糖链上结合着小分子蛋白质（多肽）组成蛋白多糖。

动物实验表明，云芝多糖K能增加T细胞、NK细胞、巨噬细胞的活力，促进IFN、IL、TNF等淋巴因子分泌，增强细胞免疫功能，对迟发型超敏反应、周围血液淋巴细胞转化试验均有促进。对正常小鼠抗体生成无影响，但对接种S-180肉瘤后的抗体下降，可使之恢复。尚能增强带瘤鼠巨噬细胞吞噬功能。

临床应用：临床用于治疗慢性乙型肝炎、酒精中毒性肝炎，加强消化系统、肺及宫颈、乳腺等部位的癌症放化疗作用，可明显提高患者的细胞免疫功能和体液免疫功能，增强机体对化学治疗的耐受性，减少感染与出血，提高患者生命质量。与丝裂霉素、环磷酰胺、阿糖胞苷、氟尿嘧啶等化疗药物合用时能增强其抗肿瘤作用。与小剂量局部放射线合用于治疗宫颈癌，其效果与大剂量放射线照射治疗效果相同。

用法：口服每日3 g，1次服或3次分服，连服数月，剂量可视症状增减。

猪苓多糖

本品为由中药猪苓提取的多糖类物质，系以β（1→3）糖苷链为主、β（1→4）为辅的葡聚糖。猪苓多糖是从猪苓中提取出的水溶性多糖，主链是由β（1→3）糖苷链连接的葡聚糖，在主链上每3~4个残基间出现一个以β（1→6）糖苷键连接的B-D-吡喃葡萄糖基作为侧链结构。

猪苓多糖与已知的担子菌类多糖药物相似，主要是提高机体的细胞免疫功能。

临床应用：临床上猪苓多糖适用于原发性肺癌、肝癌、宫颈癌、鼻咽癌、食管癌和白血病等放化疗的辅助治疗，可提高患者的抗病能力，改善临床症状，使肝、肺癌患者的生存期延长2-3个月。

用法：肌内注射，每次40 mg，每日1次。或口服片剂，每片0.1 g及0.5 g。

香菇多糖（Ientinan）

香菇多糖是一种具有免疫调节作用的抗肿瘤辅助药物，能促进T、B淋巴细胞增殖，提高NK细胞活性。动物实验显示，本品对动物肿瘤（如S-180肉瘤及EC实全瘤）有一定抑制作用。

临床应用：用于恶性肿瘤的辅助治疗。

用法用量：口服，成人每次12.5 mg，每日2次；儿童每次5-7.5 mg，每日2次。静脉注射或静脉滴注，每次2 mg，每周1次。一般3个月为一个疗程。

不良反应：不良反应发生率较低，偶见胸闷、休克、皮疹、恶心、呕吐等。停药后即可消失。

植物血凝素

（植物血球凝集素，phytohemagglutinin，PHA）植物血凝素为低聚糖（由D-甘露糖、氨基葡萄糖酸衍生物所构成）与蛋白质的复合物。属于高分子糖蛋白类，存在于一些豆类种子中，对红细胞有一定凝集作用，故名。

能激活小淋巴细胞转化为淋巴母细胞，继而分裂增殖，释放淋巴因子，并能提高巨噬细胞的吞噬功能。尚能促进骨髓造血功能，使白细胞数上升；对病毒侵袭的细胞有杀伤作用，并有诱生干扰素的作用。

用法：注射用植物血凝素：每支含冻干粉剂10 mg。

1. 用于肿瘤：每日20-40 mg，溶于5%葡萄糖盐水200-500 mL中静脉滴注，或溶于5%葡萄糖液或0.9%氯化钠注射液40 mL中缓慢静脉推入：也可溶于0.9%氯化钠注射液供肌内注射。宜与其他疗法（手术、化疗、放疗）综合治疗。按病种不同，或在化疗之前使用本品5~10日。或在化疗后使用5~10日。按此序贯疗法，一般需用2-3个疗程。
2. 用于迁延性肝炎：每日量为10-20 mg，每日1次静脉滴注，20日为一个疗程。

不良反应：少数病例曾出现一过性过敏反应，偶见过敏性休克。

转移因子（transfer factor）

转移因子是免疫增强剂。它是从健康人血或动物脾脏提取的多核苷酸肽，分子量小于5 kD，是细胞免疫反应中的重要因子，本身无抗原性，也不是抗体片段，但能传递多种抗原的细胞免疫反应性。可将细胞免疫活性转移给受体以提高后者的细胞免疫功能。由于它没有抗原性，所以不存在输注免疫活性细胞的配型和相互排异问题。

临床应用：临床上用于治疗某些抗生素难以控制的病毒性或真菌性细胞内感染（如带状疱疹、流行性乙型脑炎、白念珠菌感染等）。对恶性肿瘤可作为辅助治疗剂，对自身免疫性疾病也有一定治疗作用。

用法：一般采用皮下注射，注于淋巴回流较丰富的上臂内侧或大腿内侧腹股沟下端。一次注射2mL，每周1-2次，1月后改为每2周1次。

制剂有注射液，每支1 U（2 ml）和3 U（2 ml）；粉针剂的规格有1U、2U和4U。每单位相当于1×10⁹白细胞提取物（上海产）至（ 5~10）×10⁹白细胞提取物（北京产）。各地产品含量不完全一致。

不良反应：

1. 最常见的不良反应是注射部位疼痛、硬结及全身发热反应，个别患者出现风疹样皮疹。
2. 有报道，在治疗威一阿综合征时，出现溶血性贫血和淋巴组织瘤。
3. 有报道，本药可引起支气管哮喘典型发作。

免疫核糖核酸（免疫核酸，iRNA）

免疫核糖核酸（iRNA）亦存在于淋巴细胞中，其分子量较转移因子（TF）为大，可以从用人肿瘤组织免疫的羊或其他动物的脾脏、淋巴结提取，也可从正常人周围血白细胞和脾血白细胞中提取，它使未致敏的淋巴细胞转变为免疫活性细胞。由于iRNA具有一定的特异性，且不受动物种属的影响，又不存在输注免疫活性细胞的配型及排异问题，所以受到广泛重视。

临床应用：适应证与转移因子相似。目前主要用于恶性肿瘤如肾癌、肺癌、消化道癌及神经母细胞瘤和骨肉瘤等的辅助治疗。也曾试用于慢性乙型肝炎和流行性乙脑，可使细胞免疫功能低下的部分患者恢复正常。

用法：皮下注射，每次1-2 mg；或腋下淋巴结周围注射，每周2-3次。3个月为一个疗程。

制剂：粉针剂，每支3 mg（相当于1 g白细胞所含的核糖核酸）。注射液，正常人周围血白细胞iRNA每支含量3 mg，正常人脾血白细胞iRNA每支含量2 mg。

胸腺素（thymosin）

胸腺素（胸腺肽，胸腺多肽，thymosin）动物胸腺中有多种多肽类激素，总称为胸腺激素。由小牛胸腺分离精制的胸腺激素有胸腺素（thymosin）、胸腺体液因子（thymus humoral factor）、胸腺增生素（thymopoietin）和胸腺因子（thymic factor）等多种胸腺素已用于临床。

胸腺素的作用可能是：

1. 能连续诱导T细胞分化发育的各个阶段；
2. 能增强成熟T细胞对抗原或其他刺激的反应。
3. 促进T细胞产生各种细胞因子，如IFN_α、INF、IL-2、IL-3等，并增加IL-2受体表达。胸腺素的作用无明显种属特异性。

临床应用：

1. 治疗各种原发和继发性T细胞缺陷病，如脾脏发育不全综合征、运动失调性毛细血管扩张症、慢性皮肤黏膜真菌病等免疫缺陷病。对胸腺发育不全症患儿可长期应用作替代性治疗。用于肿瘤病人，可见大部分患者T细胞数增多，也见有临床症状改善。
2. 过敏性哮喘、干燥综合征、全身性红斑狼疮、皮肌炎、类风湿关节炎等自身免疫性疾病有一定疗效。国内猪胸腺素试用于复发性口疮、麻风、重症感染的治疗。
3. 带状疱疹、生殖器疱疹及尖锐湿疣等。
4. 多发性疖肿、顽固性痤疮、银屑病、扁平苔藓等。

用法：

1. 口服给药：①肠溶片，每次5-30 mg，每日1~3次；②肠溶胶囊，每次5-15 mg，每日3次，严重患者可用30 mg，每日3次。
2. 肌内注射：每次10-20 mg，每日或隔日1次。
3. 皮下注射：同肌内注射。
4. 静脉注射：每次20-80 mg，溶于生理盐水或5%葡萄糖注射液500 mL中静脉滴注，每日1次。

不良反应：

1. 常见的不良反应为发热。少数病人有荨麻疹，个别病人出现头昏等。
2. 偶见胸闷，注射部位红肿，一般可自行消失。
3. 注射前或停药后再次注射时须作皮试。

丙种球蛋白（γ -globulin）

按其来源可分为两种，一为健康人静脉血来源的人血丙种球蛋白 （human normal immunoglobulin），按蛋白质含量有10%，16%，16.5%等数种（国内制品浓度在10%以上），其中丙种球蛋白占90%以上。另一种为胎盘血来源的丙种球蛋白（人胎盘血丙种球蛋白，human placental camma seroglobulin），即胎盘球蛋白，含蛋白质5%。其中丙种球蛋白占90%以上。胎盘球蛋白因丙种球蛋白含量以及纯度均较低，其用量应相应增大。

丙种球蛋白含有健康人群血清所具有的各种抗体，因而有增强机体抵抗力以预防感染的作用。

临床应用：

1. 主要用于预防麻疹，减轻症状。
2. 病毒性肝炎、麻疹、水痘、腮腺炎、带状疱疹等病毒感染和细菌感染的防治。
3. 哮喘、过敏性鼻炎、湿疹等内源性过敏性疾病。
4. 提高机体的免疫功能，可用于免疫缺陷病。

用法：肌内注射。人血丙种球蛋白，预防麻疹时0.05-0.15 mL/kg；预防甲型肝炎，0.05~0.1 mL/kg。用于内源性过敏性疾病，每次10 mL（含量10%者），3周内注射2次。人胎盘球蛋白每次6~9 mL。

不良反应：

1. 除专供静脉注射用的制剂外，一般制剂不可静脉注射。
2. 注射大量时可见局部疼痛和暂时性体温升高。

左旋咪唑（levamisole）

作用机制：为四咪唑（驱虫净）的左旋体，原用为驱肠虫药，近年发现对免疫功能亦有影响。能使免疫缺陷或免疫抑制的宿主恢复其免疫功能，对正常机体的影响并不显著。可提高宿主对细菌及病毒感染的抵抗力。目前试用于肺癌、乳腺癌手术后或急性白血病、恶性淋巴瘤化疗后作为辅助治疗。此外尚可用于自身免疫性疾病如类风湿关节炎、红斑狼疮以及上感、小儿呼吸道感染、肝炎、茵痢、脓肿等。对顽固性支气管哮喘经试用初步证明近期疗效显著。皮肤科可用于带状疱疹、复发性单纯疱疹、寻常疣、跖疣、麻风、念珠菌病等病毒、细菌、真菌感染疾病，SLE、天疱疮、硬皮病、白塞病、复发性阿弗他口炎等自身免疫性皮肤病。

用法和用量：

1. 癌瘤的辅助治疗：每日量150-250 mg，连服3日，休息11日，然后再进行下一疗程。
2. 治疗皮肤病的一般用法：成人每2周连服3天，每天150 mg，分3次服。儿童剂量按2.5 mg/（kg·d）计算。

不良反应：偶有头晕、恶心、呕吐、腹痛、食欲不振、发热、嗜睡、乏力、皮疹、发痒等，停药后能自行缓解。个别病人可有白细胞减少、剥脱性皮炎及肝功能损伤。

黄芪

药理及应用：黄芪为中药益气药。现已证实对机体的免疫功能有促进作用。实验表明，黄芪能显著地增强单核吞噬细胞系统的吞噬功能。其作用强度与卡介苗相近；黄芪与党参合用，其增强单核吞噬细胞系统吞噬功能的作用尤为显著，较卡介苗为强；又具有细胞免疫功能增强作用，能促进健康人淋巴细胞转化的功能。

临床应用：黄芪注射液可用于各种类型的肝炎病人，与党参配伍对肾炎蛋白尿有治疗作用。临床上常用防己茯苓汤治疗肾炎，这可能与其能抑制变态反应，又能增强机体抵抗力有关。黄芪也常用于白细胞减少症以及血小板减少性紫癜。

不良反应：曾有过敏性休克和荨麻疹的报道。

用法：口服，9-30 g，水煎服，必要时可用至每日60 g。肌内注射、静脉注射，每次4 mL（每mL相当于生药1g），每日1次，连用2个月。重症病人可静脉注射，每次10-20 mL（每mL相当于生药1g）。