糖皮质激素(皮肤病学 皮肤病治疗学)

1935年Kendall首先描述了可的松。1950年Hench等首先报道了糖皮质激素的基本功能和毒性。1951年Sulzberger等应用可的松和ACTH治疗各种炎症性皮肤病。很快糖皮质激素就成了皮肤科领域较广泛应用的药物。

糖皮质激素的命名至今仍较混乱。2001年4月在柏林召开的“第一届欧洲糖皮质激素疗讨论会”上提出了糖皮质激素的命名问题。认为“类固醇”（steroids）的范围太广，包含胆固醇、性激素和皮质类固醇等具有共同多环结构的化合物。“皮质类固醇（corticosteroids）”和“类皮质激素（ corticoids）”不能明确是指肾上腺皮质合成的两类类固醇激素中的哪一种，而以“糖皮质激素”或“糖皮质类固醇”来命名作为抗炎和免疫抑制为治疗目的的合成药物则是比较恰当的。根据1994~2000年Medline上被引用的次数，“糖皮质激素”是11 178次，而“糖皮质类固醇”是368次。因此，建议统一用“糖皮质激素”这一名称。

药理作用机制

糖皮质激素受体的作用（GCR）

正常应答：糖皮质激素分为天然与人工合成两种，其药理作用主要有抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克。在血循环中糖皮质激素以结合型和游离型两种形式存在，只有游离的糖皮质激素能够以扩散形式通过细胞膜进入细胞内，与细胞质内高亲和力的糖皮质激素受体（GCR）特异性结合，激活的GCR易位至细胞核内，作用于DNA的特异性糖皮质激素反应性元件，从而引发靶基因转录的激活或抑制。糖皮质激素受体遍布全身，糖皮质激素作为这些靶基因的激动剂（agonists）或拮抗剂（antagomsts）发挥着相应作用。糖皮质激素可诱导天然免疫应答，如使Toll样受体TLR4和TLR2表达升高（对TLR3为抑制），增强了宿主对病原体的反应；但对获得性免疫应答仍主要是抑制，表现在对抗原提呈细胞（APC）强大的抑制作用和诱导生成Th₃（具有抑制功能的“调节T细胞”）。

抵抗：遗传性糖皮质激素抵抗的病例很罕见，主要是GCR基因和GCR蛋白突变所致。在一些人群中．GCR的“比较抵抗”较以往更为常见，这些“比较抵抗”的病例既没有GCR基因的变异和多型性，也非GCR生物有效性及结合位点的改变，而可能是代表了某种负反馈机制，在长期或大剂量糖皮质激素治疗后导致GCR下调的结果。转录因子活性蛋白-1（AP-1）在此过程中可能也起一定作用。一般认为这种“比较抵抗”是一个动态的、暂时的，比较相对的，机制尚不完全明了。

转录因子的作用

在炎症应答中有两个转录因子起主要作用，核因子κB （NF-κB）和AP-1，一些重要的抑制分子就是在此水平上发挥作用。糖皮质激素弓乏体复合物进入细胞核后，游离的NF-κB易位到细胞核，引起核基因的转录，产生“免疫唤醒”细胞素（IL-1B，TNF-α）、“免疫调节”细胞素（IL-2，IL-8）、生长因子（ G-CSF，GM-CSF）、黏附分子（ICAM-1，E-Selectin）、受体（IL-2受体）和炎性酶（COX2．磷酸酯酶A₂）等细胞因子。AP-1实际上是一个由Jun、Fos组成的动力转录因子或活性转录因子（ATF）的总名称，它们全部结合到通常AP-1结合的DNA位点上，引起与NF-κB相似的核基因转录，产生上述各种细胞因子和炎症介质，引起各种炎症应答。

糖皮质激素可抑制NF-κB和AP-1的作用，具体途径为：

1. 糖皮质激素与GCR的结合可增加κB抑制因子（IκB）的生成，当NF-κB与IκB结合时，NF-κB即失去活性；
2. 糖皮质激素与GCR复合物可以直接与NF-κB结合，使NF-κB失活；
3. 糖皮质激素阻止了AP-1的激活及与DNA的结合，进一步加强了糖皮质激素抑制NF-κB的生物活性作用。

但近年来有实验显示，糖皮质激素对炎症及免疫反应除具有强大的抑制效应外还有增强效应。糖皮质激素与其受体结合后作用于转录过程，分别产生“转录后抑制”与“转录后激活”效应，前者是糖皮质激素的主要药理作用，后者则与促炎相关。糖皮质激素的促炎和刺激免疫功能表现在促进促炎因子的表达，如促进白介素（IL）-1/ToIl信号传导通路中IL-1受体相关激酶（IRAK）表达增加，趋化因子受体（CCR）如CCRI、CCR2和补体中的促炎成分（C1q，C3，C5）及其受体基因的表达增加，而抑制因子如C1酯酶抑制物（C1-1NH）和C4结合蛋白（C4bp）却表达降低。在临床上也观察到包括败血症在内的各种感染，在早期短程给予糖皮质激素有利于治疗，而银屑病等疾病系统给予糖皮质激素反而会使病情加重，此现象均可用“转录后激活”解释。通常情况下，糖皮质激素的药效作用滞后于其血药浓度的峰值，这也与其继后的基因转录有关。

糖皮质激素引起凋亡

糖皮质激素可以直接导致淋巴细胞和嗜酸性粒细胞凋亡。糖皮质激素可明显影响细胞的复制和移动，可诱导单核细胞、嗜酸细胞和淋巴细胞的减少，对T细胞的影响大于B细胞。此外，糖皮质激素可诱导造血系统炎细胞（包括单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞）的凋亡，同时保护常驻组织细胞。循环多形核白细胞的增加与骨髓细胞的迁入和循环细胞的移出减少有关，这种作用部分是由于annexins1的增加所介导，也与中性粒细胞凋亡受抑有关。

抑制炎性介质的产生

糖皮质激素可抑制磷酸酯酶A2，影响花生四烯酸的连锁反应，继而使各种前列腺素、白三烯、12-羟基二十碳四烯酸（12-HETE）和15-HETE炎症介质下降。糖皮质激素还可抑制诱生型一氧化氮合成酶和环氧化酶2（COX-2）的产生。

对细胞激活、增殖与分化的影响

糖皮质激素可抑制白细胞介素-1（IL-1）、IL-2、IL-6和肿瘤坏死因子的合成（或释放），进而影响细胞的激活、增殖与分化，调节炎症和免疫反应介质的水平。大剂量糖皮质激素作用于B细胞，可抑制其使增殖分化，使免疫球蛋白生成减少；较小剂量时作用于T细胞，则抑制T细胞的增殖分化，抑制细胞免疫。糖皮质激素亦可抑制巨噬细胞的吞噬作用、抗原提呈和细胞杀死功能，其对单核细胞和淋巴细胞（包括Th1和Th2细胞）的抑制作用强于多形核白细胞，这种作用在临床上是非常重要的，肉芽肿感染性疾病如结核在糖皮质激素长期治疗期间会恶化或复发就与该作用密切相关。

其他作用

包括细胞生长抑制作用，稳定溶酶体膜和抑制细胞因子的表达。糖皮质激素对骨骼系统的影响主要是抑制骨的形成，通过减少骨形成细胞的数目、影响骨形成细胞的功能及增加骨的再吸收导致骨质疏松，其对破骨细胞基因的影响主要通过增加RANK配体、减少诱导受体并刺激胶原酶-3的表达。

药代动力学

吸收和分布

天然的糖皮质激素以可的松和氢化可的松为代表，主要由肾上腺皮质合成。正常情况下，每天可的松的分泌量为10~20 mg，早晨8点达峰值。内源性糖皮质激素分泌人血后，不到5%的循环可的松处于游离状态，这部分游离的可的松即为活性治疗分子，其他95%的可的松则与可的松结合球蛋白（CBG，亦称皮质激素运载蛋白）结合而处于非活性状态，其中2/3与糖皮质激素结合球蛋白（CBG）结合，1/3与清蛋白结合，CBG是一种低能力、高亲和的结合系统，清蛋白是一种低亲和力、高能力的结合储备。游离的糖皮质激素是活性形式，能经肾脏排泄，正常人24小时经尿排泄量约为50-100 μg。与血浆蛋白结合的糖皮质激素无生物活性，不能被代谢、降解和从肾脏排泄，有利于转运。可的松的血浆半衰期为90分钟，主要通过肝脏代谢，代谢产物由肾脏和肝脏排出。

外源性的糖皮质激素在空肠上端被吸收，泼尼松被吸收50%以上。食物可以延缓吸收，但不减少其吸收量。服药后30-100分钟血浆水平达到顶峰。人工合成的糖皮质激素与蛋白结合的能力低于内源性糖皮质激素，因此，合成的糖皮质激素有更多的游离部分可以被利用。

甲状腺功能减退、肝病、肾病及肥胖可降低CBG，从而使游离的糖皮质激素增加。CBG在雌激素增高、妊娠、甲状腺功能亢进时增加，则可降低内源性和合成的游离糖皮质激素量。大剂量治疗可引起体内游离糖皮质激素的比例增加，长期糖皮质激素治疗可增加其游离部分。

代谢与排泄

糖皮质激素的分解代谢主要在肝脏中进行，通过：

1. A环的降解：C^4-5双键降解，C₃酮基变成C₃羟基形成四氢皮质醇。
2. 皮质醇向皮质素转变。
3. 皮质醇转化为17酮类固醇。
4. 6β-羟化反应。

产生的各种代谢产物绝大多数通过与葡萄糖醛酸或硫酸盐结合增加水溶性，由肾脏排泄。从尿中排出的糖皮质激素代谢产物中四氢衍生物占40%-50%，六氢衍生物约占30%，17-酮类固醇占2%~12%，以原形排出的仅占0.5%~1%。

下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）

生理条件下，下丘脑产生促皮质激素释放因子（CRF）刺激腺垂体嗜碱性粒细胞分泌ACTH，ACTH刺激肾上腺皮质产生皮质醇，不产生盐皮质激素。血浆皮质醇可以反馈抑制CRF和ACTH分泌。

ACTH和皮质醇均有昼夜节律，呈脉冲分泌：ACTH在睡眠3~5小时后，凌晨4时左右，分泌幅度开始上升，在觉醒前或觉醒时达到高峰，上午呈下降趋势，夜晚达到最低水平。在ACTH的作用下，肾上腺皮质的束状带分泌糖皮质激素，主要是氢化可的松，尚有少量可的松。正常人一日分泌的基础量为20-30 mg/d氢化可的松（相当于人工合成激素泼尼松5~7.5 mg/d），早晨6-8时分泌量最多，约占一日总量的2/3，下午4-5时为早晨量的一半，0时最低。短期（2-3日）缺乏睡眠不会改变其节律，较长时间改变睡眠-觉醒习惯，需要1-2同时间重建节律。

在应激状况下，HPA系统分泌增加，最大应激时，每日生成氢化可的松300 mg（相当于泼尼松75 mg/d）。较小的应激时，每日生成的氢化可的松约是基础值的2~3倍，各种外源性糖皮质激素均可抑制HPA轴，首先抑制下丘脑，继而抑制垂体、肾上腺皮质。HPA轴恢复时，下丘脑先恢复，肾上腺皮质恢复缓慢。

糖皮质激素的生理和药理作用

对代谢的影响：

1. 糖代谢：增加糖原异生，分解蛋白质和脂肪生成糖。抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，引起胰岛素抵抗，降低血糖进入细胞内，使血糖升高，糖耐量降低，乃至激素性糖尿病。
2. 蛋白质代谢：使蛋白质分解代谢加强，抑制蛋白质合成，造成负氮平衡，可导致低蛋白血症；并抑制肌肉细胞对葡萄糖和氨基酸的摄取和利用，增加尿钙排泄，使肌肉萎缩，皮肤变薄，儿童生长发育障碍，骨质疏松等。
3. 脂肪代谢：促进脂肪分解，使血甘油三酯增高，脂肪重新分布，出现向心性肥胖。
4. 水盐代谢：增加肾血流量和滤过率，有利尿作用；但化学结构与醛固酮类似，因而有潴钠、排钾作用，可导致水钠潴留，产生水肿、高血钠、低血钾。
5. 钙、磷代谢：促进钙、磷排泄，降低肠道钙吸收。

对中枢神经系统的作用：正常情况下通过对血浆葡萄糖浓度、血液循环和体内电解质平衡等方面的调节，来维持中枢神经系统的正常功能。当糖皮质激素不足或过多时，都可引起精神失常。如肾上腺皮质功能减退时，病人常表现为淡漠、抑郁等，糖皮质激素增多时，患者出现欣快、躁狂、失眠等。大剂量糖皮质激素可诱发精神病和癫痫。此外，糖皮质激素可阻止内源性致热原对体温调节中枢的作用，可使颅内血管通透性降低，降低颅内压和减轻脑水肿。

对血细胞和造血系统的作用：增加血液中红细胞和血红蛋白含量，阻碍红细胞被吞噬。促使中性粒细胞从骨髓进入血液，使血液中性粒细胞增高。使血小板增多。可促使嗜酸性粒细胞和淋巴细胞凋亡，降低其血液中的数量。

免疫抑制和抗炎症作用：糖皮质激素有很强的非特异性抗炎和免疫抑制作用。其可直接导致淋巴细胞的凋亡，大剂量糖皮质激素作用于B细胞，可使免疫球蛋白生成减少，抑制体液免疫；较小剂量时作用于T细胞，抑制细胞免疫。此外，还可以降低自然杀伤细胞（NK细胞）的活性；减少中性粒细胞黏附血管壁的能力和趋化性；抑制肥大细胞脱颗粒，从而减少组胺、激肽和其他介质的释放；延缓单核细胞成熟及进入炎症区，使IL-1和IFN-γ释放减少；损伤朗格汉斯细胞特征性的表面标志，减弱其处理和提呈抗原的能力；减少嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的数目和功能；使成纤维细胞生成胶原、基质、纤维结合素、胶原酶减少；稳定肥大细胞、中性粒细胞和其他炎细胞的溶酶体膜和细胞膜；降低血管通透性和减少渗出；以及通过抑制NF-κB、AP-1转录因子的作用，抑制IL-1B、TNF-α、IL-2、IL-8、ICAM-1、E-Selectin、COX2、磷酸酯酶A2、白三烯等炎症介质和细胞因子，达到免疫抑制和抗炎作用。

抗毒素作用：提高机体对细菌内毒素的耐受力，缓和机体对内毒素的反应，减轻细胞损伤，缓解毒血症状。抑制下丘脑对致热源的反应，抑制白细胞致热原的生成和释放，降低体温调节中枢对致热原的敏感性，有退热作用。

抗休克作用：能抑制缩血管活性物质的缩血管作用，解除小动脉痉挛，稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成，防止蛋白水解酶的释放和由心肌抑制因子引起的心肌收缩减弱，改善微循环，有抗休克作用。

对内分泌系统的影响：对下丘脑一垂体有抑制作用，久之可导致肾上腺皮质萎缩，应激状况易发生肾上腺危象。此外，可降低生长激素和胰岛素样生长因子一1的生成，延缓骨成熟，使生长停顿。

对消化系统的作用：刺激消化腺的分泌功能，促进胃酸和胃蛋白酶分泌，降低胃黏液生成，易生成溃疡。使甘油三酯增高，可能使胰腺分泌黏液增加，导致导管阻塞而产生胰腺炎。

对心血管系统的影响：提高心肌收缩功能，加速传导系统作用，增加血管对儿茶酚胺的敏感性，改善微循环；但长期、大剂量应用可使心肌发生退行性变和损害，致心肌收缩力下降，心功能不全。

白内障和青光眼：机制不清。

致机会感染增加：长期应用糖皮质激素损伤了机体的正常免疫功能和防御能力。

对皮肤的影响：长期使用后会导致皮肤创面不愈合、痤疮、毛囊炎、皮肤变薄、毛细血管扩张等。但其可减轻结缔组织的增生，有利于瘢痕的消退。

各种糖皮质激素的特点

根据各种糖皮质激素对HPA轴的作用，常用的糖皮质激素可分为三类：短效的如可的松、氢化可的松；中效的如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙（去炎松）；长效的如地塞米松、倍他米松。常用各种糖皮质激素的种类、效能比较及剂量换算见下表。

各种糖皮质激素的血浆半衰期与生物半衰期无关，因为糖皮质激素作用的时间不取决于其在血液中存在的时间，而取决于其生物活性半衰期。生物活性持续时间的测定是给予单剂量的糖皮质激素后，测量其对ACTH抑制的持续时间。生物活性持续时间与糖皮质激素的作用呈正相关，与盐皮质激素的作用呈负相关。

皮肤科常用糖皮质激素的适应证和禁忌证

适应证：

1. 最佳适应证：重症药疹、重症多形红斑、过敏性休克、急性血管性水肿、血清病、系统性红斑狼疮、混合结缔组织病、皮肌炎、坏死性血管炎、天疱疮、类天疱疮、结节性多动脉炎、Wegener肉芽肿病、中毒性表皮坏死松解症、Sweet病等。
2. 次要适应证：红皮病、疱疹样脓疱病、关节病型银屑病、蕈样肉芽肿、系统性硬皮病水肿期、Behcet病、变应性亚败血症性红斑、结节病、组织细胞增生症X等。
3. 应急适应证：急性荨麻疹、过敏性紫癜及血小板减少性紫癜、麻风反应、结节性红斑、接触性皮炎等。

禁忌证：

1. 绝对禁忌证：系统性细菌、真菌感染，原发性单纯疱疹，肾上腺皮质功能亢进症、活动期结核病、糖皮质激素高度过敏者。
2. 相对禁忌证：高血压、心肾功能不全、早期精神病、严重忧郁、消化道溃疡、结核菌素试验阳性者、糖尿病、骨质疏松、白内障、青光眼、妊娠、甲状腺疾病、栓塞等。

皮肤科应用糖皮质激素的原则

基本原则：应用糖皮质激素治疗之前，首先应衡量治疗的收益与其潜在的不良反应，如果是长期用药应给予相应的辅助治疗。应注意一些同时存在的疾病，如糖尿病、高血压或骨质疏松症等，也应注意到一些患者有易发不良反应的倾向。

选择合适的糖皮质激素：许多因素都可影响糖皮质激素的选择。首先应该选择有最小盐皮质激素作用的激素以减轻钠潴留。其次长时期应用泼尼松或类似药物，会存在相对更短的半衰期和相对弱的糖皮质激素受体结合力，这也许会降低不良反应的发生。长期应用地塞米松类药物会有相对更长的半衰期和更高的糖皮质激素受体亲和力，也许在获得较好治疗效果的同时产生更多的不良作用。第三，可的松与泼尼松必须在肝脏内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙才能发挥作用，如果患者对可的松或泼尼松无反应，或有严重肝脏疾病的患者应宜直接选用氢化可的松和泼尼松龙。第四，冲击治疗应选用甲基泼尼松，因有高效价而较少发生钠潴留。

足量开始：根据病情轻重给予足量糖皮质激素，病情轻者开始用量可相当于泼尼松20~30 mg/d，中度者40-60 mg/d，重度者60-80 mg/d，如使用2-3日症状未能控制，则可将剂量增加25%~100%，以尽早控制病情，必要时可进行冲击疗法。当应用超大剂量时，一旦达到满意的疗效便可减量。

逐渐减量：凡用药超过1周者，均应逐渐减量，这对长期应用糖皮质激素治疗者尤为重要。急性疾病短期用药者，可减量快些，每2-3日或3-4日减量一次；需要应用维持量者，则要减得慢些，每周或每半个月减量一次，每次减量均不宜超过基量的1/6-1/4。基量大可减快些，基量小可减慢些。自限性疾病在2-3周左右减完，其他疾病在这二者之间。减量过程中，若疾病出现“反跳”，应及时加量控制病情。此外，亦可按糖皮质激素剂量计算：如泼尼松由总量100 mg/d减至60 mg/d，每次减20 mg/d；总量由60 mg/d减至20-30 mg/d，每次减10 mg/d；总量由20-30 mg/d减至10 mg/d，每次减5 mg；总量10 mg/d，每次减2.5 mg/d或1 mg/d，减至停用。

最小维持量：对需长期治疗的患者，用较大剂量控制症状后便可逐渐递减量，根据每一患者具体情况，寻求能控制症状最合适的最小维持量，以发挥最有效作用，又使其不良反应减至最低限度。在长期应用维持量过程中，下视丘-脑下垂体-肾上腺轴处于抑制状态，其功能至少要经过9-12个月才能恢复正常，因此，由最小维持量到逐渐减量再到停药，必须要经过数月或更长。

常用糖皮质激素的应用方法

给药途径通常以口服为主，大多数治疗采用早晨单剂量法（single morning dose），即将每日的总药量，于早晨8时一次服用，以减轻对HPA轴的抑制，若药物剂量过大或疾病较重，也可分次给予，如分成每日2次。对于抢救或口服不便的患者，可静脉滴注。供静脉注射的制剂一定为水溶性，混悬剂不能静脉注射。常用的为地塞米松磷酸钠、氢化可的松游离醇型及琥珀酸钠、甲泼尼龙等。静脉注射效价大于口服。

急性及危及生命的疾病，如过敏性休克、急性荨麻疹或伴喉头水肿等，先用大量糖皮质激素进行冲击治疗，使患者顺利地渡过危险期，常用氢化可的松静脉滴注，一般开始每日300-500 mg，第3日起改为100-200 mg，总疗程5日左右；或甲泼尼龙100-200 mg/d或地塞米松10-15 mg/d静脉滴注，以后酌减，其用量以控制病情为准。

某些病情较重的急性自限性皮肤病，如重症多形红斑、重型药疹、中毒性表皮坏死松解症、急性放射皮炎等，经用激素控制症状后，可较快地减量，如开始用氢化可的松200~300 mg/d静脉滴注，或甲泼尼龙100-200 mg/d或地塞米松10-15mg/d静脉滴注，待症状控制后，每3-5日减量一次，每次约减少20%左右，直至停药，疗程约1个月。

亚急性或慢性病情严重、威胁病人生命且需长期治疗的疾病，如各型天疱疮、类天疱疮、系统性红斑狼疮、皮肌炎、结节性多动脉炎等，一般开始用较大剂量控制症状，待出现满意疗效后，再逐渐递减，其递减速度开始可较快些，以后逐渐减慢，逐渐减少至能控制症状的最小维持量，在减量过程中，如病情有“反跳”，须增加比“反跳”前略大的剂量，疗程一般要半年以上。

对于需长期糖皮质激素治疗的病人，为了减轻其不良反应及对HPA轴的抑制，可采用隔日早晨一次给药的隔日疗法，作用原理是基于糖皮质激素的抗炎作用不取决于其在血液中存在的时间，而取决于其生物半衰期。中效糖皮质激素药物如泼尼松的抗炎作用持续时间比对HPA轴抑制时间长，在糖皮质激素停用日可以减轻对HPA轴的抑制。具体可选用以下两种方法之一：

1. 开始即采用隔日疗法，每隔日上午8时服泼尼松一次，剂量视病情而定。
2. 开始先用每日分次疗法，以后逐渐过渡到隔日疗法。现在大多数学者已不主张治疗开始即用隔日疗法，建议应在用糖皮质激素每日疗法将疾病控制后再改为隔日疗法。隔日疗法的病人撤掉糖皮质激素比每日疗法要快，并可减轻或消除糖皮质激素的不良反应，但不能减轻白内障、骨质疏松和骨质破坏的形成。

转换隔日疗法的先决条件：疾病已控制；糖皮质激素已降至每日20-30 mg或更少；仅用早晨单次给药者。具体转换方法：

1. 将第1日量加倍，停止第2日量，如原每日20 mg变为隔日40 mg；
2. 逐步增加第1日量，减少第2日量，如原每日20 mg，变为25 mg、15 mg，再变为30 mg、10 mg，然后再变为隔日40 mg；
3. 保持第1日量，减第2日量，如原每日20 mg，变为20 mg、15 mg，再变为20 mg、10 mg，再变为20 mg、5 mg，然后再变为隔日20 mg。根据病人的耐受性，变化间隔可以从一日至数周不等。改变剂量：总量大于40 mg/d，每次改变10 mg/d；总量大于20 mg/d，每次改变5 mg/d；总量更低，改变2.5 mg/d。假如在调整过程中，出现肾上腺功能不足或疾病“反跳”，必须改为以前能耐受的剂量。

冲击疗法：自Bell等首先应用短时间静脉滴注超大剂量糖皮质激素的冲击疗法治疗肾移植排异反应以来，用此疗法治疗的疾病逐渐增多，其目的是在短时间内迅速控制疾病，然后很快恢复至常规剂量，以减少长期常规应用糖皮质激素的不良反应。实验研究发现，超大剂量冲击后，血液中中性粒细胞增多，巨噬细胞和单核细胞明显减少，T细胞比B细胞减少得更为明显，血清中IgG浓度明显下降，IgA和lgM亦有一定的影响，说明超大剂量糖皮质激素不仅能产生强大的抗炎效力，而且对机体的免疫功能也有抑制作用。

冲击疗法主要适用于糖皮质激素每日剂量已较大，但疾病仍未控制者，如SLE的弥漫性增殖性肾小球肾炎、红斑狼疮脑病，病情严重不能控制的皮肌炎、结节性多动脉炎、坏疽性脓皮病、大疱性皮肤病、重症多形红斑及中毒性表皮坏死松解症等。

冲击疗法的条件：

1. 血、尿、粪常规，血电解质，血糖，肝、肾功能，胸片，心电图，血压等均正常者；
2. 60岁以下；
3. 无禁忌证，如消化道溃疡、胆囊炎、高血压、心血管疾病、糖尿病、白内障、青光眼、精神病、癫痫、对糖皮质激素过敏及不宜用大剂量糖皮质激素治疗者。

冲击方法：最常用的是甲泼尼龙琥珀酸钠1 g溶于5%葡萄糖溶液或生理盐水中，于3-12小时内静脉滴注，每日1次，连用3-5次为一疗程，也可用氢化可的松琥珀酸钠2-6 g/d，分3-4次静脉滴注，或地塞米松150-300 mg/d，亦有采用氢化可的松磷酸钠800 mg/d，在冲击疗法结束后恢复至冲击前剂量，以后视患者反应情况，冲击疗程可适当间隔重复多次。冲击疗法的一个重要并发症是猝死，其原因可能是排钾过多，血钾大量进入细胞内，电解质紊乱所致。因此，可在静脉滴注液中加入10%氯化钾10 mL，静脉滴注。目前比较安全的改良冲击疗法广泛用于临床，具体为冲击首日静脉滴注甲泼尼龙500 mg（或300 mg），次日300 mg（或200 mg），第3日200 mg（或100 mg），第4日恢复至冲击前糖皮质激素的剂量。

一般认为冲击疗法较长期大剂量口服糖皮质激素的不良反应少，但可发生一过性高血压、高血糖、急性胰腺炎、过敏性休克、电解质紊乱、致死性心律失常或原因不明的突然死亡。因此，应慎重选择病例，仔细观察病情变化，治疗期间及治疗后24小时内应密切注意血压、心率、心律、血糖、电解质平衡及心脏监护，对服用利尿剂、低血钾症、水电解质紊乱者禁用。

一些亚急性或慢性皮肤病，如脓疱型银屑病、某些麻风、系统性硬皮病水肿期、蕈样肉芽肿等，全身性使用糖皮质激素可作为选择性治疗方法之一，应在其他治疗无效时方可应用。对于某些疾病，以往曾主张应用糖皮质激素治疗，但现多主张不作首选药物或不用。如疱疹样皮炎可先用氨苯砜及无谷胶饮食治疗；先天性大疱性表皮松解症，可用大剂量维生素E治疗；寻常型银屑病，糖皮质激素治疗有使病情加剧的危险。

糖皮质激素应用过程中应注意的事项

糖皮质激素与药物间相互作用 糖皮质激素与许多重要的药物之间存在相互间的作用：

1. 增加糖皮质激素血清水平或毒性的药物有酮康唑、红霉素、克拉霉素、雌激素和口服避孕药。
2. 诱导肝脏微粒体酶的活性，增加糖皮质激素的代谢，降低糖皮质激素血清水平或活性的药物有抗酸药、格鲁米特、苯妥英、苯巴比妥、利福平、考来烯胺、麻黄碱。考来烯胺、降脂宁和抗酸剂可干扰糖皮质激素的吸收。
3. 糖皮质激素可增加下述药物的体内水平和毒性：与利尿剂合用，增加排钾，可导致低血钾，并增加洋地黄的毒性。与环孢素合用，既增加免疫作用，也增强其毒性。
4. 糖皮质激素可以降低下述药物的水平或活性：异烟肼、胰岛素、口服抗糖尿病药、水杨酸盐。另外，可以增加或减低华法林的抗凝活性，与两性霉素B合用可降低血钾。

皮肌炎、多发性肌炎患者不宜系统用含卤素的糖皮质激素，如地塞米松、倍他米松、曲安西龙等，以免加重肌炎，引起“激素性肌病”。

糖皮质激素的不良反应

各种糖皮质激素的不良反应见下表：

医源性肾上腺皮质功能不全：长期大剂量应用糖皮质激素可反馈性抑制HPA轴，当减量过快或突然停药，或患者遇到严重的应激情况时，可发生肾上腺皮质危象。可测定早晨血皮质醇，若低于10 μg/dl，表示HPA轴受损。

长期应用糖皮质激素者，如遇到大的应激如外科手术时，应补充糖皮质激素用量，可于手术前一天晚上及手术当日，每8小时静脉滴注1次氢化可的松100 mg，以后每日减少50%．直至达到手术前的糖皮质激素量。较严重的感染、外伤、心肌梗死亦可用此应激剂量。

反跳现象：在糖皮质激素减量乃至停药过程中出现原有疾病加重。防止或减轻“反跳现象”的方法是逐渐撤减糖皮质激素。

激素撤退综合征（虚弱征群）：常发生在药物治疗中期或慢性期患者突然停药或减量太快，出现情绪消沉、发热、恶心、呕吐、乏力、肌肉酸痛等，主观感觉周身不适和疾病复发。这是由于体内激素水平突然下降所致，补充糖皮质激素，即可缓解。此时须鉴别确实是“疾病复发”还是“虚弱征群”。防止或减轻“虚弱征群”的方法是在疾病处于稳定期后或在停用前隔日服用糖皮质激素，以减少对垂体的抑制。

心血管应用盐皮质激素作用较大的糖皮质激素时，可加重高血压、充血性心力衰竭，加速动脉粥样硬化。

类固醇性糖尿病长期大量应用时可发生血糖升高、尿糖阳性，停药后可逐渐缓解，不能停药者，应给予胰岛素治疗。

类库欣综合征表现为满月脸、向心性肥胖、紫纹、多毛、痤疮、体重增加、高甘油三酯血症，停药后逐渐消失。

可致月经不规则、低钙血症、胎儿先天性畸形、流产、死胎。

骨质疏松和骨坏死估计应用7.5~10 mg/d泼尼松1年以上者11%-20%发生骨折，好发于脊柱、肋骨、骨盆。50岁以上、15岁以下、绝经期妇女、体形瘦长者易发生股骨头坏死。

胃肠道溃疡病、肠穿孔、脂肪肝、食管反流、恶心、呕吐。

肌肉肌病、肌萎缩，好发于近端肌，与糖皮质激素种类如含氟激素有关，与剂量和持续时间关系不大。

眼白内障、青光眼、屈光改变。剂量小于10 mg/d，疗程在1年以内者很少发生。有糖尿病、近视、家族性青光眼病史，应用糖皮质激素可增加眼压，即使停用后，升高的眼压也不能恢复。

精神病可出现焦虑、性格改变、抑郁症、失眠、欣陕、诱发精神病，停药后可消失。儿童应用大剂量糖皮质激素可引起惊厥。在所有合成糖皮质激素中，地塞米松最易引起精神症状，一旦患者出现精神症状应更换其他糖皮质激素。

神经引起癫痫、硬膜外脂肪过多症、外周神经病变、假性脑瘤。

儿童生长停顿、延缓骨龄、阻止长骨生长。用隔日疗法可减少这些不良反应。

感染可引起结核复发、机会致病菌感染、深部真菌病、疱疹病毒感染等。

皮肤可延缓伤口愈合，出现膨胀纹、毛细血管扩张、细菌感染、糠秕孢子菌毛囊炎、激素性痤疮、激素性红斑、紫癜、多毛症等。

其他可诱发脓疱型银屑病及黑棘皮病等。

少见的严重并发症 肾上腺危象、消化道穿孔、胰腺炎、糖尿病酮症酸中毒、高渗性非酮症性昏迷、严重的机会性致病菌感染、机会致病性肿瘤等。

糖皮质激素对妊娠和哺乳期的影响

尽管早期的文献报道偶见有死胎、自发性流产和唇裂与系统性糖皮质激素应用有关。但近期的研究表明，虽然糖皮质激素能穿过胎盘，但没有致畸作用。胎盘具有II-酮脱氢酶，能使泼尼松失活，因此，孕妇使用泼尼松治疗是安全的，而其他合成糖皮质激素有可能会抑制胎儿肾上腺皮质的发育。婴儿和哺乳期母亲应用糖皮质激素治疗时应告知对肾上腺的抑制和对生长的抑制。

长期糖皮质激素治疗常见合并症及其预防

饮食：食用低能量、低脂肪、低钠和高蛋白、高钾、高钙饮食。蛋白质摄入可纠正糖皮质激素诱导的负氮平衡。

感染：PPD阳性者予以异烟肼预防治疗。结核菌素试验无反应者常规胸部X线检查以确定既往是否有结核病史。发热或有局部病灶时应按感染的常规步骤进行诊断检查。对同时应用糖皮质激素和细胞毒免疫抑制的患者，有人主张应予以预防性抗感染治疗。

胃肠道合并症：长期应用糖皮质激素者可同时联用制酸药或抗胆碱药；对存在两个或多个高危因素（如服用非甾体抗炎药、有消化道溃疡史、有癌症病史或糖皮质激素总量大于1 000 mg者）的患者应给予预防性治疗，包括抗酸药、H₂受体阻断剂或质子泵抑制剂。

肾上腺抑制：主要发生于疗程至少在1年以上的患者。肾上腺抑制综合征包括嗜睡、困倦无力、恶心、食欲减退、发热、体位性低血压、低血糖和体重减轻。

预防：每天糖皮质激素治疗超过3-4周者即有可能存在肾上腺抑制，因此需要逐渐减少用量以恢复HPA轴。减量时最好首先由单日剂量转换为隔日剂量，然后再逐渐减少用量。当泼尼松减到隔日5 mg时，必须对维持治疗的必要性进行评价。应检测早晨8点血浆皮质醇的水平，如果低于10 μg/dl，泼尼松的剂量可以每1-2周减少1-2 mg/d的维持量。然后每2个月复查一次早晨8点的血浆皮质醇水平直至达到大于10μg/dl，这时即可中止糖皮质激素的治疗。PHA轴的恢复一般需要9个月以上。在患者接受激素逐渐减量的任何时间，出现诸如外伤、手术、腹泻或38℃以上的发热等应激情况均可激发急性肾上腺不足，这时应给予高剂量的糖皮质激素，一般为泼尼松25-70 mg/d或可的松100-300 mg/d。

骨质疏松症（osteoporosis）发生率约为40%，尤其多见于儿童、青少年和绝经期妇女。在糖皮质激素治疗5-10年后，几乎1/3的病人有脊椎骨折的表现，绝经期妇女的比例会更高。骨丢失主要发生在前半年内，随后以较缓慢的丢失率继续流失，大多数病人每年的骨丢失率为3%-10%。一些骨丢失在停止糖皮质激素治疗后也许会逆转，这种现象主要见于青年人。此外，糖皮质激素可降低雌激素和睾丸酮的水平，这可能在骨质疏松的发病过程中起着一个重要作用。

预防：补充钙和维生素D、性激素替代、体重耐受锻炼计划和限制性钠摄入可作为适合的一线治疗。每天平均15 mg糖皮质激素长期治疗的患者，应同时补充钙和维生素D以阻止钙质的流失。基本剂量为：钙1 500 mg/d，维生素D₂ 400U，每日2次，也可给予活性形式的钙（α-骨化醇1 μg/d，或骨化三醇0.5-1 μg/d），但应注意高钙尿症和高钙血症的发生，应测定血清和24小时尿的钙水平。有肾结石病史者则不宜补充钙和维生素Dz。

绝经后和绝经前已闭经的妇女因性激素的替代治疗可阻止糖皮质激素对骨的影响而获得益处。绝经后妇女应给予口服结合雌激素（马雌激素）0.625 mg/d。有月经的妇女可给予甲羟孕酮2.5 mg/d，以预防单用雌激素而出现的高发性内分泌肿瘤。对一些不能耐受雌激素的患者，可选择较新的对乳房和子宫无刺激作用的雌激素受体调节剂，如雷洛昔芬，以减少雌激素对骨和血脂水平的影响。接受糖皮质激素治疗而有低水平血清睾丸酮的男性应予以补充睾丸酮。

二磷酸盐和降钙素可抑制骨的再吸收，增加脊椎骨无机盐的密度，减少糖皮质激素治疗患者脊椎骨折的发生，阿伦磷酸盐和利塞磷酸盐已经被推荐用于预防和治疗糖皮质激素诱导的骨质疏松症。长期接受糖皮质激素（初始剂量≥5 mg/d）治疗的所有男性及绝经后的妇女或有低于正常骨密度的患者，均应在糖皮质激素治疗的同时给予二磷酸盐。应用二磷酸盐的绝经前妇女应注意防止妊娠。降钙素作为治疗骨质疏松症的二线药物，主要用于不能耐受二磷酸盐或不愿增加药物数量的患者，同时可缓解压缩性骨折患者的疼痛。

动脉粥样硬化（atherosclerosis）糖皮质激素增加的许多危险因素与动脉粥样硬化有关，包括动脉压过高、胰岛素抵抗作用、葡萄糖耐受不良、高脂血症和向心性肥胖。因此，应用糖皮质激素的患者发生动脉粥样硬化的危险性更高。

预防：定期测量血压、血脂和血糖水平。发现异常应进行饮食干预和相应的药物治疗。治疗指导强调评价动脉粥样硬化危险性的重要性，推荐存在以下情况应予治疗：低密度脂蛋白（ LDL）胆固醇水平高于160 mg/dl，有低于2个冠心病危险因子（高LDL胆固醇、吸烟、高血压、糖尿病、男性、早发心脏病家族史）；LDL胆固醇水平大于130 mg/dl，有两个或更多心脏病危险因子；LDL胆固醇水平大于100 mg/dl并已有冠心病的患者。他汀类药物可阻止动脉粥样硬化的发展和预防心肌梗死的发生，同时应补充叶酸和维生素B以防止同型半胱氨酸的升高。

坏死性血管炎（avascularnecrosis，AVN） 坏死性血管炎是由于骨内高压导致局部缺血和坏死所引起的血管性疾病，临床表现主要为局部疼痛及关节活动受限。20%患者有正常的X线改变，骨扫描和核磁共振（MRI）是评价AVN的敏感方法和技术。

预防：随访期间应常规询问患者是否有关节疼痛和活动受限。若有异常，应依次进行X线、骨扫描和MRI检查。如果有AVN，应请技术熟练的外科医生进行矫形手术，采用中心减压的早期干预也许能够阻止疾病的进一步发展。