外用糖皮质激素(GC)(皮肤病学 皮肤病治疗学)
外用糖皮质激素(glucocorticoids,GC)作为治疗皮肤病主要的化学药物,已沿用50多年。GS内用或外用对很多皮肤病都有效,而外用可减少系统的不良反应,但其疗效与不良反应之比是与其强度和经皮吸收相关。
GC化学结构
GC基本骨架是由21个碳原子组成,共有一个核心,为环戊烷与多氢菲,由以下结构式中D环为环戊烷,及饱和的菲(式中A、B、C)组成。在C10,13上各有—个甲基(—CH3),在C17上有还原型酮醇基侧链(—CO—CH20H),在C3,11各有一个酮基(=O)。可的松(cortisone)结构式见图:
构效关系
羰基组的还原作用(carbonyl group reduction):可的松外用无活性,是由于它在皮肤上C11位的酮基变成羟基的转换率很低,而只有C11位为羟基成为氢化可的松(hydrocortisone)时才能有效。
卤化作用(halogenation):卤化作用以及在C1和C2之间加双键,均能增加抗炎效价,例如氢化可的松C1、C2之间加双键成为泼尼松龙(prednisolone),其抗炎效价增加4-5倍。又例如,在氢化可的松的第9位C原子上加1个F原子,则成为9氟氢化可的松,其抗炎效价比氢化可的松增加10倍。
酯化作用(esterification):Anigbogu( 2000)为使GC能渗入角质层,达到生效的浓度,要增加GC的嗜脂性,从而改变其油/水分配系数,如在氢化可的松C17α:羟基位加上丁酸,经过酯化成为氢化可的松丁酸酯,则其抗炎效能比其母体高10倍。
甲基化作用(methylaUon):为了进一步增加抗炎效价又消除水盐代谢的不良反应,进行甲基化的组装,如倍他米松的结构式上C16β位有甲基(-CH3),在C9α位有氟原子(-F),为更增加其抗炎效价又在C21位加一个氯原子(-CI),为了增加其穿透性,在C17α位的羟基改为丙酸,此结构即为丙酸氯倍他索,使之成为超强糖皮质激素之一。
缩酮(醛)作用(addition acetonide):在C16、C17位加入缩酮(醛)化物,则可掩盖极性基团免受周围的化学反应而失活,同时增加糖皮质激素的疏水性,增加其透入角质层的量,从而增加其抗炎作用。如已知曲安西龙(triamicinolone)口服有效,但外用无效。在C16、C17位加入缩丙酮,则不仅增加其抗炎效价,而且也延长了它的作用时间。
基质的选择
改变构效关系,提高其本身的抗炎效能之后,基质的选择也是增加疗效的重要因素之一。理想的基质应该能携带GC到达真皮,而又防止其很快进入体内,所选择的基质除了无异味、无刺激、不染色之外,还要注意:
- 药物在基质中的溶解性能迅速释放主药,但要注意不能因为溶解而失去药物原有的特性。
- 基质水化角质层的能力强,药物在基质中稳定性好。
- 有良好的闭塞作用,能阻止汗液蒸发,增加角质层的水合程度,起到膨胀剂的作用,使角质层之间产生渠道,在水化的角质层中,极性分子通过水相扩散。因此,油脂、烃类作基质,因其封闭性最好。
药理作用
抗炎作用:为非特异性。对各种(物理、化学、生物和免疫)原因引起的炎症以及炎症的不同阶段均有抑制作用。
免疫抑制作用:它抑制免疫反应始动阶段中巨噬细胞对抗原的吞噬和处理。干扰淋巴细胞的识别并阻断淋巴细胞的增殖,迅速减少血中的淋巴细胞。干扰体液免疫,减少抗体的生成。消除免疫反应引起的炎症反应。减少抗体依赖细胞中的细胞毒性。减少自然杀伤细胞(NK)活性。
抗增殖作用:它抑制结缔组织中成纤维细胞的增殖,抑制胶原的合成。抑制RNA转录,因此降低DNA的合成速率,抑制有丝分裂,降低细胞分裂速度,也影响DNA的修复,结果造成表皮变薄,细胞小于正常。
血管收缩作用:其作用机制尚未确立,可能是由于它的抗炎作用,常用其血管收缩的作用来评价GC的抗炎效价,即血管收缩试验(vasoconscructive test)。
经皮吸收:外用GC之后穿人角质层吸收到表皮,其效能和不良反应直接与其穿透作用相关,其吸收率受皮肤的状态、GC的化学结构和基质的配方等因素的影响。所有GC外用之后,都在—定的程度上进人血液循环,长期外用,其吸收作用足可引起肾上腺的抑制作用。但对正常皮肤则吸收的很少。在前臂外用氢化可的松大约渗透1%,其他GC的吸收都不超过氢化可的松。其疗效的增加不取决于吸收的多少,而取决于GC的抗炎强度。因此,外用的GC中仅有1%的治疗作用,约有99%的GC被擦掉、洗掉或随角质层脱落而消除。
代谢作用:倍他米松17和21戊酸酯外用可被肝和皮肤酯酶所水解,而17酯对这两个酶有抵抗,而21酯则很快被水解,17酯对酶的抵抗可导致其储存作用。这可以解释倍他米松17戊酸酯比21酯的GC的作用更强。由于储存得好,因此其作用的时间更长。通过穿透作用的研究发现地索奈德(desonide)在皮肤上的生物转换作用,人体后在肝中很快被代谢,产生5种代谢产物,其中有两个与GCs受体结合。
糖皮质激素的种类及抗炎效价的等级:
外用糖皮质激素抗炎效价等级表(无基质的影响) | ||||||
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级别 | 药名 | 商品名 | 浓度(%) | 血管收缩倍数 | ED50(μg) | 需量浓度(%) |
超强Ⅰ | 丙酸卤倍他索(halobetasol propionate) | Utravate | 0.05 | 1.45 | ||
卤米松(halometasone monohydric) | Sicorten | 0.05 | ||||
甲波尼龙醋丙酯(methylprednisolone acepionate) | Advantan | 0.05 | ||||
双醋二氟松(diflorasone diacetate) | Psorcon | 0.05 | 1600-1900 | 0.0015 | ||
丙酸氟倍他索(clobetasol propionate) | Dermovate | 0.05 | 1869 | 17.2 | 0.0018 | |
倍他米松二丙酸酯(betamethasone dipropionate) | Deprolene | 0.05 | 1660 | |||
最强Ⅱ | 丙酸氟替卡松(fluticasone propionate) | Cutivate | 0.05 | 945 | ||
醋酸氟轻松(fluocinonide) | Lidex | 0.05 | 600 | |||
强Ⅲ | 倍他米松17戊酸酯(betamethasone valerae) | Valison | 0.1 | 360 | ||
氯氟舒松(halcinonide) | Adcorten | 0.1 | 360 | |||
莫米松糠酸酯(mometasone fuioate) | Elocon | 0.1 | 865治疗指数 | |||
地索奈德(desonide) | DesOwen | 0.05 | 360 | |||
中Ⅳ | 曲安奈德(triamcinulone acetunide) | Kenalog | 0.1 | 75 | ||
氢化可的松丁酯(hydrocortisune butyrate) | Locoid | 0.1 | 50 | 0.005 | ||
醋酸地塞米松(dexamethasone acetate) | 0.04 | 43 | ||||
醋酸氢化可的松(hydrocortiSone acetate) | 1 | <0.1 | ||||
注:参考国外一些报道制成(Comell et al. 1987),主要挑选国内已知的产品作介绍。 |
注:C=霜,O=软膏,G=凝胶,L=洗剂,S=溶液。 注解:此表的排列等级是代表GC的药效强弱,第1级为超强,第2级为最强,第3级为很强,第4级为中强,第5级为中,第6级为弱,第7级为最弱。GC的药效等级是受其基质的影响,如加强基质的倍他米松二丙酸酯排在超强的第1位,在相同的浓度,不同的基质中叉排在第2位,其基质是洗剂时(经皮吸收少)则排在第5位。 |
适应证
首选适应证:慢性单纯性苔藓,扁平苔藓,特应性皮炎,结节性痒疹,虫咬皮炎,环状肉芽肿,发汗不良性手部皮炎,接触性皮炎,慢性盘状红斑性狼疮,瘙痒症,皮肤淋巴细胞浸润症。
GC应与其他外用药联合的适应证:斑块状银屑病,脂溢性皮炎,白癜风,斑秃,硬斑病,皮肤淀粉样变,硬化性萎缩性苔藓,肥厚性瘢痕,类脂质渐进性坏死,项部瘢痕性痤疮。
禁忌证
- 对GC及其基质过敏者。
- 溃疡及细菌、真菌、分枝杆菌、病毒感染者。
- 妊娠期只对胎儿利大于弊时可用。
- 授乳期不用于乳头和乳房。
不良反应
- 表皮和真皮变薄及萎缩纹。
- 皮肤干燥。
- 毛细血管扩张、潮红与紫癜。
- 酒渣样皮炎、口周皮炎、毛囊炎及其他细菌和真菌的感染。
- 粟丘疹及胶样粟丘疹。
- 痤疮及多毛症。
- 涂于眼周可引起眼压增高、青光眼和白内障。
- 外用药的成瘾性。
- 变应性接触皮炎。
外用GC的种类繁多,发生过敏反应日渐增多,用GC治疗皮肤病的适应证后无效,反而突然加重时或久治无效时,则要考虑对患者所用的某种GC有过敏反应。为了找出致敏的GC,一般用该GC的纯粉以乙醇作基质以1%的浓度进行斑贴试验,48、72、96小时判断结果,6至7天再判读更重要,因为GC在一周内有抗炎作用而抑制其反应。如果患者外用多种GC时,以氢化可的松为母体经卤族化、酯化、缩酮化后的每一种GC结构式的不同分成4组:
第一组为氢化可的松型,在其结构式上的20、21位的碳链上无替代物,在碳17或21位连有短链(代表药有氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸甲基泼尼松龙、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙等)。
第二组为曲安奈德型,此型在其结构式的碳16、17位上连接缩酮(-cis-ketol)或二醇(-diol),代表药有安西奈德(amcinonide)、布地奈德(budesonide)、地缩奈德(desonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、哈西奈德(hacinonide)等。
第三组为倍他米松型,此型结构式的碳16位连接一甲基,其代表药有倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)及这两药的磷酸钠。
第四组为氢化可的松丁酯及氯倍他松丁酯型( hydrocortisone and clobetasone butyrate type),此型结构式的碳17位和(或)21位连接一长链,或在碳16位连接甲基。其代表药有倍他米松二丙酸酯(betamethasone dipropionate)、倍他米松17戊酸酯(betamethasone 17 valerate)、丙酸氯倍他索(clobetasol 17 propionate)、氢化可的松丁酯等。
有作者根据上述结构式相似的GC分成一组,从中找出—个代表的GC作为标准的过敏原,如硫氢可的松(作为第一组的测试抗原),布地奈德(第二组的测试抗原).氢化可的松丁酯(第四组的测试抗原)对患者进行斑贴试验,这三组抗原可测出绝大多数对GC过敏的患者。
临床的合理应用
GC的使用浓度:高浓度时单位面积吸收的药量增多,但两者并非平行关系,实验证明,GC超过一定浓度,其效能并不因浓度增加而增加,其部分原因可能是只有一定的GC通过角质层屏障。因此经过批准的各种GC外用药从制药厂生产出来时,其浓度是经过药效学及临床治疗观察所定的。
用药的次数:根据快速耐受性的发生,间断用药比连续好,一般每天外用1-2次即可。
用药的最佳时间:Pershing等提出GC外用发生最大效力是在午夜,这与内源cortisol的最低水平在午夜相一致。外用GC于皮肤表面进入皮肤最大量是在2小时之内,但是发生最明显的血管收缩作用(即抗炎作用)是在6小时之后。因此外用最佳时间是在晚上。
联合用药:为了减少GC致萎缩纹的发生,应同时配合维A酸类药,此药能增加胶原的合成。现已证实,此药拮抗GC的致皮肤萎缩,但又不影响其抗炎效能。
不同部位个性化用药:不同部位的皮肤对GC的吸收力不同,Nuutinen等用氢化可的松进行经皮吸收试验,比较不同部位对GC的吸收比,发现各个部位的皮肤吸收水平是不同的。因此,对不同部位用药,要注意GC强度、浓度和用药的时间等。
用氢化可的松在不同部位吸收水平的比较 | |
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部位 | 吸收水平 |
前臂 | 1 |
跖 | 0.1 |
踝关节 | 0.4 |
掌 | 0.8 |
背 | 1.7 |
头皮 | 3 |
腋下 | 3.6 |
前额 | 6 |
阴囊 | 42 |
间歇冲击疗法(intermittent pulse):Katz提出外用超强GC 2次/日,共2~3周,直到皮损消退85%以上,则每周周末连续3次,每次间隔12小时。此法可避免耐药及反跳。此法适合用于斑块状银屑病、扁平苔藓、结节性痒疹及慢性顽固性皮炎。
轮换疗法(rotaUonal therapy):Weinstein等提出先外用超强和强效GC,一周后改用其他等级的GC。此法可以避免“快速耐受性”,即单纯外用GC,30小时内可抑制表皮有丝分裂和DNA的合成。如果重复使用,在数日内继之以DNA反跳性增加,超过对照水平,此即“快速免疫”(tachyphylaxis),也称快速耐受性。为了避免超强或强效GC的致萎缩等不良反应,也可在涂用超强GC 一旦生效,则立即改换非氟化的GC,如1%氢化可的松乳膏。
封包疗法:Mckenzie等用血管收缩试验证明,外用GC同时加封包,可使疗效增加10倍,由于封包可使药与皮肤表面密切接触,又可使表皮浸软,增加皮肤的水合作用,从而增强疗效。具体做法为,外用GC或其混合物后用薄的塑料薄膜覆盖,并用敷料包紧,每晚1次,一般只限于掌跖部位或小面积的顽固性斑块性损害。
皮损内注射:对增生性皮损,如瘢痕疙瘩、结节性痒疹,外用药疗效不佳时,可用曲安萘德(10 mg/mL)或复方倍他米松二丙酸酯(1 mL)加等量的利多可因进行皮损内注射,对面积较大者可作多点注射,每点0.1 mL,注射进针角度要小,使药物尽量停留在皮损内发挥作用。
与其他药物联合或混合能增加其特殊的疗效:市售的有复方咪康唑乳膏(丙酸氯倍他索加咪康唑),派瑞松(曲安奈德加益康唑)等。它们发挥各自的特殊效能,既能控制细菌或真菌的感染,又能控制其炎症。Hecker等研究证明,他扎罗汀(tazarotene)与17种GC(包括艾洛松、醋酸氟轻松、倍他米松二丙酸酯、丙酸氯倍他索、双醋二氟松、丙酸卤倍他索)混合后,两者彼此不影响各自的化学性,相容性强,而且其疗效有互补和协同作用。