家族性异常β脂蛋白血症(内分泌学 脂质代谢性疾病)

家族性异常β脂蛋白血症 （familial dysbetalipoproteinemia）又称为Ⅲ型高脂蛋白血症。ApoE常染色体显性突变患者罕见。多数属于ApoE常染色体隐性突变，多见于男性。家族性低β脂蛋白血症（familial hypobetalipoproteinemia）是ApoB代谢异常的常染色体显性遗传疾病，以血浆胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇明显降低为特征。

病因

大多数患者病因是由于Apo-B基因突变导致Apo-B蛋白的结构和功能异常，少数患者的病因未明。Apo-B脂蛋白降低导致血浆胆固醇和甘油三酯减少。Apo-B缺陷亦引起肠乳糜微粒形成障碍，并进一步影响脂质（包括胆固醇）和脂溶性维生素吸收，其中维生素E吸收不良导致退行性神经病变和退行性视网膜病变。

临床表现与诊断

杂合子患者常见，无临床症状，偶伴有脂肪吸收障碍表现，低胆固醇血症多被意外发现，伴LDLC降低，而HDLC正常或轻度升高。发生冠心病的危险性低于正常人群。纯合子或复合性杂合子患者罕见，因脂肪吸收障碍和血浆胆固醇降低，伴吸收不良综合征、维生素E缺乏症、渐进性退行性神经病变、色素沉着性视网膜炎及棘红细胞血症。一些纯合子患者仍能产生足够的有功能的Apo-B，其病情较轻。

因Apo-E基因的缺陷导致脂蛋白分解代谢的异常，其特点是血浆中聚集富含胆固醇的残体颗粒血症，高密度脂蛋白胆固醇正常，低密度脂蛋白胆固醇降低。手掌褶皱处有扁平黄瘤和在肘、膝、臀部皮肤出现黄色瘤。患者易过早发生外周血管病变和冠心病。当家族性异常β脂蛋白血症合并有Sheehan综合征时，血总胆固醇和低密度脂蛋白-胆固醇可有不同程度下降，但中密度脂蛋白-C（intermediate-density lipoprotein cholesterol）仍明显升高。非肝病者出现掌部的结节状黄色瘤具有诊断价值。琼脂糖凝胶电泳时极低密度脂蛋白迁移到β位置与正常的β位脂蛋白重叠，形成阔β带 （阔β脂蛋白症）。血浆胆固醇7.8～10.4mmol/L（300～400mg/dl）、甘油三酯3.4～4.5mmol/L（300～400mg/dl）和血清胰岛素明显增高，高密度脂蛋白胆固醇正常，低密度脂蛋白胆固醇降低。手掌褶皱、肘、膝和臀部的扁平黄色瘤较常见，多数伴有早发性动脉粥样硬化、冠心病、周血管病变、肥胖和糖尿病等。

在临床上，血浆胆固醇和甘油三酯升高者应考虑本症可能，如血浆中以富含胆固醇的β-极低密度脂蛋白和中间密度脂蛋白颗粒升高为特征。家族性低β-脂蛋白血症、无β-脂蛋白血症和乳糜微粒潴留病的鉴别见下表。极低密度脂蛋白/甘油三酯≥0.3（mg/mg）有确诊意义；结节状黄色瘤对本症有特殊诊断价值，但要首先排除肝病可能。琼脂糖凝胶电泳时极低密度脂蛋白迁移到β位置，与正常的β位脂蛋白不可分离，故形成阔β带（阔β脂蛋白症）。等电点聚焦电泳常可发现异常的Apo-E。

原发性低β-脂蛋白血症的遗传分型

注：FHBL：familial hypobetalipoproteinemia，家族性低β-脂蛋白血症；ABL：abetalipoproteinemia，无β-脂蛋白血症；CRD：chylomicron retention disease，乳糜微粒潴留病

血浆总胆固醇及LDLC降低往往提示本病的诊断。血浆胆固醇和甘油三酯水平极低并伴有脂肪吸收障碍时要考虑纯合子型家族性低β脂蛋白血症可能，但应与β-脂蛋白缺陷症和Anderson病（乳糜微粒滞留综合征）鉴别。Apo-B凝胶电泳或基因突变分析可确定其分子病因。杂合子型患者无症状者无需特殊处理，补充脂溶性维生素有一定意义。纯合子型患者应口服大剂量维生素E［100～300mg/（kg·d）］，以升高组织维生素E浓度，防止神经病变的发生。提高饮食中的脂肪含量（常占总热量的15%至20%）。禁忌补充中链甘油三酯（肝中毒）。血清残余脂蛋白-C（serum remnant lipoprotein cholesterol，RLP-C）和甘油三酯（TG）比值（RLP-C/ TG）以及Apo-E/Apo-CⅢ比值升高可用于Ⅲ型高脂蛋白血症的筛选。

治疗

主要是控制体重，限制脂肪、饱和脂肪酸和胆固醇的摄入量。药物治疗主要是HMG-CoA还原酶抑制剂、烟酸和纤维素衍生物。绝经后女性Ⅲ型高脂蛋白血症可加用tibolone，因其可明显降低血TG、TC、VLDL-C和VLDL-甘油三酯水平。