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1型糖尿病(T1DM)合并低血糖症(内分泌学 低血糖症)

导语:1型糖尿病(T1DM)合并低血糖症属于内分泌学下的低血糖症分支内容。本篇围绕内分泌学 1型糖尿病(T1DM)合并低血糖症主题,主要讲述1型糖尿病,糖尿病并发症,低血糖,糖尿病等方面医学知识。

无知觉低血糖症与脑损害形成恶性循环

有研究指出,白天血糖值平均控制在5mmol/L(90mg/dl),血糖低于3mmol/L(54mg/dl)的时间占白昼时间的10%。而仅极少数人能感觉到自己发生了低血糖症。夜间最容易发生低血糖症,如果睡前血糖低于6mmol/L(108mg/dl),夜间低血糖的发生率高达80%,而且大部分患者无症状。胰岛素治疗的糖尿病患者每周至少发作1~2 次轻度或无症状性低血糖症。25%的胰岛素治疗患者可发生夜间无症状低血糖症。

无知觉低血糖症

无知觉和抗低血糖激素分泌阈值变化是T1DM低血糖的主要特征。糖尿病患者发生的低血糖症大多数为无知觉性(约占2/3),其中有以夜间无知觉性低血糖症最为严重和最危险,往往导致严重后果,是死亡的直接原因之一(其他的猝死原因有无症状性心肌缺血、自主神经功能障碍、心肌复极异常、高凝状态、心肌病、缺氧性呼吸反应障碍和过度通气)。

一般认为,无知觉性低血糖症的发生与下列因素有关:

  1. 急性低血糖反应有赖于健全的自主神经系统。病程较长(>10年)的患者多有自主神经病变,对血糖的调节能力差或并用普萘洛尔等β受体阻断剂时,发生低血糖时常缺乏明显的交感神经兴奋症状,使低血糖症状不易被觉察。
  2. 抗低血糖激素调节障碍。所有的T1DM患者均存在程度不等的抗低血糖激素(胰高血糖素、肾上腺素、GH、皮质醇和去甲肾上腺素)调节障碍。抗低血糖激素对抗调节反应的受损与平时血糖控制水平有关。控制严格的T1DM患者更易出现对抗调节受损,引起抗低血糖激素分泌的血糖阈值下降,易发生无知觉性低血糖症。
  3. 脑血管病变和中枢神经系统缺陷。由于脑血管病变造成局部低灌注的脑组织对低血糖更为敏感,可不出现明显低血糖的全身症状,而主要表现为中枢神经系统的定位症状。有学者认为下丘脑葡萄糖感受器神经元的改变使患者不能识别血糖降低,这是无知觉性低血糖症的主要原因。
  4. 血糖下降的速度较慢。中、长效胰岛素使用不当时,肝糖产生减少,无外周组织葡萄糖利用过快、过多时,则低血糖发生缓慢,不能激活交感肾上腺素系统释放大量儿茶酚胺,患者表现出亚急性低血糖反应,而无急性低血糖反应。
  5. 反复发生低血糖本身就可减少低血糖的报警症状,而不能早期察觉,可能与中枢神经系统对低血糖的适应有关,致低血糖形成恶性循环。
  6. 有研究认为,血管紧张素转换酶基因的多态性是T1DM严重低血糖事件的重要的独立危险因子,而GH水平可能是T1DM患者无知觉性低血糖症的重要预测因子。

应激性内生性葡萄糖生成障碍

T1DM患者在基础状态下,应激性内生性葡萄糖生成减少约1/2,而在发生低血糖症后,其内生性葡萄糖生成机制障碍,对肾上腺素的反应性下降50%,故一旦发生,自身的抗低血糖能力很弱。一些资料提示女性患者的GH和内生性葡萄糖生成反应性减退要比男性患者更明显。这些患者可用异丙肾上腺素试验(使心率增加25次/分的需要量表示β-肾上腺素能神经的敏感性)可明确诊断,同时也可用此药来治疗,以提高患者抗低血糖的能力和反应性。在接受严格血糖控制的患者中,认知阈值(cognitive threshold)也有变化,易于发生严重低血糖症。

低血糖性脑损害

正常时,脑组织的葡萄糖水平仅为血糖的25%左右,发生低血糖后,脑组织的葡萄糖浓度进一步下降(多数<10mmol/L),导致严重缺糖和缺氧。每例T1DM患者一生常要经历数百次有症状的低血糖症发作,常致心身伤害或心理障碍。主要表现为身体不适,严重者可引起一系列神经精神症状,如行为改变、认知功能障碍、癫痫样发作甚至昏迷,但局灶性神经损害和去大脑强直较少见。永久性神经损害取决于低血糖症的严重程度和持续时间的长短。有时,已发生较明显的低血糖症,仍无察觉或误认为其他情况而延误治疗,以致引起不可逆性的脑损害。

T1DM患者在反复发作低血糖症后,其自我警觉性迅速减退,出现有症状的血糖阈值下降,脑电地形图显示β带的电压下降,β带和总带的频率减慢。反复发作低血糖症者常伴脑萎缩,用111铟-二乙三胺五乙酸(111In-DTPA)示踪发现,脑脊液存在反流,代谢减慢。出现正常脑脊液压力性脑积水现象。有时将低血糖症误认为酒精中毒或吸毒等不良行为。心理障碍包括害怕出现低血糖反应,对一些合理的担心和焦虑有负罪感,生活质量低下。

其他并发症

如低血糖昏迷的持续时间过长(6小时以上),常引起死亡,反复发作的慢性低血糖症造成广泛的脑损害,导致肢体瘫痪和智力低下等后遗症,或诱发心绞痛、脑血管痉挛、心肌梗死和脑梗死。ADVANCE试验研究在11 140例2型糖尿病患者中检验了严重低血糖与大血管或微血管事件以及死亡之间的相关性,采用Cox比例风险模型,并校正基线和随机化后检测的协变量。结果表明,中位随访5年,231例患者(2.1%)经历至少1次严重低血糖发作;其中强化血糖控制组150例(2.7%),标准血糖控制组81例(1.5%)。从严重低血糖发作至首次主要大血管和微血管事件以及死亡的中位时长分别为1.56年、0.99年和1.05年。随访期间,严重低血糖与主要大血管事件(HR 2.88)、主要微血管事件(HR 1.81)、心血管死亡(HR 2.68)以及全因死亡(HR 2.69)的校正后风险显著升高相关。非血管结局(呼吸、消化和皮肤状况)也存在相关性。因此,该研究的结论是:严重低血糖与一系列不良临床结局风险升高相关。

预防糖尿病相关性低血糖症

在糖尿病教育和自我监测血糖的基础上,制订适宜的个体化血糖控制目标,实行富有弹性的个体化血糖控制方案,及时调整药物剂量,既严格控制血糖,又减少低血糖症(特别是夜间HU)的发生。

糖尿病教育和自我血糖监测

血糖自我监测是观察血糖变化和预防严重低血糖症的重要手段,预防的重点在严重低血糖发作和夜间HU。如果血糖不稳定,建议采用持续性实时血糖监测系统(real-time continuous glucose monitoring systems)详细了解24小时的血糖谱变化。患者及其家属应通过糖尿病教育掌握早期识别和处理低血糖,观察最低血糖值,并评估低血糖发作时的知觉程度。一旦发生低血糖症状,应立即进食,若发现患者神志改变或昏迷,应立即处理后送医院急救。

预防Somogy现象

在T1DM患者,胰岛素剂量过多可导致过多的升血糖激素(主要为肾上腺素、GH和皮质醇)分泌,引起高血糖,这种低血糖症后的胰岛素抵抗(低血糖-高血糖反应)称为Somogy现象。尽管空腹血糖不是很高,但低血糖症后的胰岛素抵抗可以持续数小时,引起餐后高血糖。对于清晨空腹尿酮阳性的患者或空腹血糖正常的嗜睡患者也应考虑Somogy现象可能。加餐是防治T1DM患者低血糖症的有效手段之一,但频繁进食可引起体重增加。

合理应用胰岛素和胰岛素类似物

英国的Lispro研究组报道,快作用的胰岛素类似物——Lispro应用于糖尿病患者的强化治疗中(作为基础用药)可使血糖更为平稳,减少了低血糖症的发生。比较应用lispro胰岛素(2327例)和应用胰岛素(2339例)的低血糖症发生率,发现前一组的发生率低于后一组。长效胰岛素类似物包括甘精胰岛素(lantus)和地特胰岛素(insulin detemir,levemir)。甘精胰岛素的作用时间长达24小时而没有明显的峰值,每天只需注射1次,而且可以在任何固定的时间,极大地提高了患者长期治疗的依从性。在T1DM患者,甘精胰岛素比中效胰岛素(NPH)能更有效地降低空腹血糖和糖化血红蛋白,而且发生低血糖症的风险明显地低于NPH。地特胰岛素在T1DM患者的安全性研究也显示,应用本品治疗时,夜间低血糖症的发生率低于NPH。

快作用胰岛素类似物应用于糖尿病患者的强化治疗可使血糖更为平稳,甘精(或地特)胰岛素和胰岛素泵治疗降低低血糖症的发生率。HU患者应及时放宽血糖控制的目标值,一般在避免HU发作数周后可使低血糖的报警症状恢复。

辅助药物治疗

阿卡波糖(acarbose)不刺激内源性胰岛素分泌,单药治疗时不引起低血糖,阿卡波糖消峰去谷,在良好控制血糖的同时有助于减少低血糖的发生。Taira等用α-糖苷酶抑制剂伏格列波糖(voglibose,晚餐前口服0.3mg)后5天,T1DM患者的22:00、3:00和7:00血糖变化较平稳,低血糖症的发生率由52%降至9.1%。因此推荐用本药来控制夜间高血糖,降低低血糖症的发生率。而且,α-糖苷酶抑制剂还可降低餐后高血糖,改善胰岛素的分泌反应,因此也有助于防止餐后(反应性)低血糖症(包括倾倒综合征)的发生。其机制是α-糖苷酶抑制剂降低血糖,减轻或防止高血糖引起的继发性胰岛素分泌和反应性低血糖症。