肾脏与内分泌：肾脏激素的生理功能(内分泌学 器官内分泌疾病)

肾脏是人体主要的代谢和排泄器官之一，在维持人体体液和电解质的平衡中起着重要的作用。同时，肾脏又是一个内分泌器官，可分泌肾素、促红细胞生成素、1，25-（OH）₂D、前列腺素和激肽、肾素血管紧张素与醛固酮等，对骨骼系统、心血管系统、造血系统的功能有着重要的影响。

在肾脏生成的激素中，以1，25-（OH）₂D、肾素、促红细胞生成素等最为重要。

肾脏1，25-（OH）₂D调节矿物质代谢和免疫功能

1，25-（OH）₂D是由25-（OH）D经肾皮质细胞线粒体内的1α-羟化酶羟化后转变而来的。1，25-（OH）₂D对钙、磷代谢起着重要的调节作用。其作用途径是：①增加钙、磷在肠道的吸收。②骨骼的生长和矿化也需要1，25-（OH）₂D参与，除了增加肠道钙、磷吸收提供骨钙化所需矿物质外，1，25-（OH）₂D还促成骨细胞的增殖和碱性磷酸酶（ALP）的合成，促进骨钙素（osteocalcin）的合成，使之与羟磷灰石分子牢固结合构成骨质。此外，1，25-（OH）₂D还可促使间叶细胞向成熟破骨细胞分化，从而发挥其骨重吸收效应。③抑制PTH的释放和合成，前者以血钙升高为介导，后者通过影响PTH基因的转录。④抑制肾脏的1α-羟化酶活性，减少1，25-（OH）₂D的合成，促进肾小管对钙、磷的重吸收（此作用较弱）。

此外，1，25-（OH）₂D还参与胰岛素和泌乳素分泌的调节，促进上皮细胞的生长和分化，抑制经乳糖激活的淋巴细胞的增殖和核糖核酸的合成。抑制粒细胞-巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）和γ-干扰素的产生，促进淋巴细胞合成免疫球蛋白。

血管紧张素和醛固酮调节血压和水盐代谢

肾小球旁器（juxtaglomerular apparatus）中的颗粒细胞合成和分泌肾素。除肾脏外，其他器官亦可合成肾素。在血液循环中，除肾素外，还有大肾素（big-renin）和巨大肾素（big big-renin），这些物质可能为肾素的多聚体或其前体物质，它们均不具有生物活性或生物活性均明显低于肾素。

肾素是一种糖蛋白，无生理作用。分子量约4800Da，在血液循环中的半衰期为10～60分钟。肾素催化血管紧张素原转变为血管紧张素1（AT-1），AT-1再在血管紧张素转换酶（ACE）的作用下转变为血管紧张素2（AT-2），后者具有强大的生理作用，如：

1. 直接作用于血管平滑肌使小动脉收缩，血压升高。
2. 刺激肾上腺皮质的球状带细胞释放醛固酮，并促进醛固酮的合成。
3. 使肾小球出球动脉收缩，增加肾小球滤过率。
4. 抑制肾素的分泌。
5. 调节性腺和性器官的血流和血管增生。
6. 引起口渴，促进AVP的释放并增强儿茶酚胺作用。

AT-2与肾脏损害的关系最密切，而且它在肾脏内的浓度极高，约为血管浓度1000倍以上。AT-2在肾脏损伤中扮演着一个重要角色，它既可通过增加肾小球毛细血管内压这一间接途径造成对肾脏的损害，亦可通过其他直接途径引起肾脏的损伤，如刺激肾脏细胞分泌各种细胞因子，特别是转化生长因子-β（TGF-β）。肾小球旁器肿瘤分泌过多肾素（肾素瘤，reninoma）引起高血压和低钾血症。

促红细胞生成素刺激造血并对抗缺血性心肌损伤

促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）可能是由肾小管管周细胞合成的一种糖蛋白，分子量3800～3900Da。在人血液循环中存在高分子量和低分子量及原型EPO。除肾脏外，肝、脾细胞也能产生少量的EPO。目前可以采用重组DNA技术合成EPO。

EPO的主要生理作用是刺激骨髓造血。临床上主要用于终末期肾衰、艾滋病、甲状腺功能减退和慢性化脓性感染所致贫血的治疗。恶性肿瘤患者常伴贫血，尤其在接受放疗后更为明显，EPO（或加用铁剂）可增加血红蛋白，减少输血量，而且可增强肿瘤对放疗的敏感性。EPO还可以模拟缺血预适应状态，增强心脏对抗缺血损伤的能力，从而起到保护心脏的作用。

前列腺素和激肽释放酶-激肽调节肾功能

前列腺素

主要调节肾脏血流和水盐代谢。前列腺素（prostaglandin，PG）可由肾脏、睾丸和卵巢等许多组织合成。在肾脏中，由肾皮质细胞合成PGE₂、PGF₂和PGD。其他部位合成的PG有PGA、PGB、PGC、PGD和前列环素（PGI）。PGE₂的主要生理作用是增加肾脏皮质深部内层髓质的血流，扩张血管，增加尿钠排泄。肾脏内的PGE受体（EP）有EP1、EP2、EP3和EP4多种亚型，每一种受体亚型有其独特的作用。EP1主要在集合管表达，抑制Na⁺的重吸收，引起钠利尿作用；EP2可调节血管的反应性（EP2基因剔除小鼠可发生盐敏感性高血压）；EP3主要在血管壁细胞和Henle袢的升支厚壁段以及集合管表达，其主要作用是拮抗AVP的作用；肾小球和肾集合管表达EP4，对肾小球球内压和肾素释放有调节作用。因此，PGE₂对肾血管张力有双向调节作用，通过EP1和EP3收缩血管，而通过EP2和EP4则扩张血管。许多激素和药物可调节PG的作用。例如，非类固醇性抗炎药物（NSAID）对肾脏的多种功能有影响。NSAID可降低肾脏钠和钾的排泄，并使肾脏的血流灌注减少，故可导致钠潴留和水肿。NSAID还可拮抗降压药的作用，偶尔还可诱发急慢性肾衰竭。NSAID为环氧化酶的抑制剂，其上述作用可能是通过干扰肾脏局部的PGE作用发生的。

激肽释放酶-激肽系统

对抗肾素-血管紧张素系统的作用。激肽释放酶（kallikrein）又称血管舒缓素，由致密斑至集合管的肾小管上皮细胞合成，由激肽释放酶原转变而来，并释放到尿液中。影响这一转变的因素有PG和抑肽酶（aprotinin）等，前者刺激激肽释放酶的合成和分泌，后者对其有抑制作用，并且使肾动脉压降低。AT-2、盐皮质激素和细胞外液增加均可刺激此酶的释放；肾动脉压升高和细胞外液的减少可抑制其释放。

激肽释放酶作用于激肽酶原（kininogen）产生激肽（kinin），后者有很强的生物活性，故常称为激肽释放酶-激肽系统。体内产生的激肽有3种，胰激肽（kallidin）由10个氨基酸残基组成，经氨基肽酶的作用而产生缓激肽（bradykinin），另一种由9个氨基酸残基组成。此外，还有甲硫胰激肽（methionylkallidin），由11个氨基酸残基组成。在肾脏中产生的激肽为缓激肽。激肽释放酶-激肽系统的生理作用与肾素-血管紧张素系统的作用相对抗，其主要生理作用有：

1. 以前列腺素为介导增加肾脏血流量（特别是肾皮质内层的血流量）；
2. 通过利尿和利钠作用而调节细胞外液；
3. 刺激PG的释放，使血管扩张、外周血管阻力降低。

水、钠排泄增加使细胞外液减少，从而使血压下降。在肾脏中，激肽释放酶-激肽系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统和前列腺素3者精密调节着肾脏的血流灌注和排泄功能，对水、盐代谢平衡和血压的稳定也起着重要作用。

肾脏内分泌疾病

肾脏的内分泌疾病很多，主要包括Bartter综合征、Gitelman综合征、低醛固酮血症综合征、Liddle综合征、肾素瘤、肾性骨营养不良症、钙受体病、肾小管酸中毒、Fanconi综合征和肾性尿崩症等。