激素与心血管疾病(内分泌学 器官内分泌疾病)

由于多种心脏内分泌激素的作用，心脏传导功能异常是许多心脏疾病的临床表现之一，除了经典的交感和副交感自主神经系统外，神经肽类递质亦对心脏的传导有直接或间接影响，并被认为是自主神经系统的第3组分。各种神经肽类递质之间或它们与前者相互协同对心脏产生作用。神经肽类既是神经递质又可以是神经调质或神经激素，如NPY、VIP、CGRP、P物质、AT-2、ANP和ET等。这些神经肽类既可由内分泌腺产生，还可由心肌细胞、窦房结近端的神经元或内皮细胞产生，并以旁分泌或自分泌的方式作用于心脏起搏细胞，调节心率。许多心血管系统疾病的发生和发展均伴有内分泌代谢调节紊乱及由此而致的病理性损伤［如动脉粥样硬化（AS）、高血压、冠心病、充血性心力衰竭及心肌病等］。

某些激素和细胞因子分泌过多引起心肌病

心肌负荷增加是产生心肌肥厚的主要原因，心肌肥厚包括心肌和其他细胞增生，既有细胞肥大（体积增加），又包括细胞增生如DNA复制、RNA转录及蛋白质合成等一系列过程。这一过程受控于某些癌基因激活、转录和表达，且癌基因的转录速度与心肌负荷程度成正比。心室负荷后，心肌细胞合成和分泌的ANP增加亦可能是癌基因调控的结果。生长因子、甲状腺激素、类固醇激素、血管紧张素及去甲肾上腺素等都有促进心肌细胞肥大和增生的作用，导致各种心肌病。

胰岛素抵抗与内皮细胞功能障碍导致高血压

胰岛素抵抗和内皮细胞功能障碍

血管内皮细胞合成和分泌的ET在高血压的发生和发展中也起着重要作用。此外，细胞内Ca²⁺过多或Mg²⁺下降、胰岛素介导的骨骼肌血流调节障碍、交感神经活性增加或超重等导致胰岛素抵抗，高胰岛素血症和（或）胰岛素抵抗使压力感受器对高盐摄入的敏感性增加。胰岛素抵抗使糖耐量和脂代谢异常，引起脂肪沉积和动脉硬化，与某些跨膜阳离子的转运有关，导致细胞内Ca²⁺增加。而长期高胰岛素血症将促使心肌细胞增生和动脉粥样硬化。急性高胰岛素血症既可引起动脉血管扩张，又促进交感神经活性和肾小管钠重吸收的增加。研究发现，胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类能抑制AT-2活性和FGF诱导的平滑肌细胞增生。

血管不适当收缩

高血压发病机制中，以血管不适当收缩［由于缩血管活性物质不平衡和（或）细胞内Ca²⁺升高］和（或）血管结构病变最为重要。高血压时，血管平滑肌细胞和成纤维细胞增生并向内膜下迁移，产生过多的胶原，以致血管管腔变窄、变厚，外周阻力增加。

平滑肌细胞增生

此外，去甲肾上腺素、血管紧张素和加压素等可引起平滑肌细胞增生，这一作用与癌基因的异常表达有关。平滑肌细胞能自身合成和分泌AT-2，引起高血压。增生和肥大的平滑肌细胞能合成更多的AT-2，促使平滑肌细胞进一步增生。

多种内分泌代谢因素引起动脉粥样硬化

经典危险因素

主要包括高脂血症、高血压、糖尿病、吸烟。近年AS的发生机制研究取得了很大进展，在对一些经典危险因素如高脂血症、高血压、2型糖尿病（T2DM）、吸烟和肥胖进行深入研究的同时，一些新的危险因素也逐渐被人们所认识，如炎症感染、内皮功能障碍、高同型（半）胱氨酸血症、高三酰甘油血症、致密型低密度脂蛋白、纤维蛋白原、纤溶障碍、血小板活性增加和高凝状态等。胰岛素抵抗被认为是动脉粥样硬化的代谢基础。胰岛素抵抗综合征包括T2DM和（或）糖耐量异常、脂质紊乱和原发性高血压。内源性血浆酶原激活因子和血浆酶PAI-1动态平衡发生变化，促进动脉粥样硬化的形成。T2DM患者体内基础纤溶活性降低，血浆胰岛素或胰岛素原的增多使PAI-1增加，血栓在血管壁持续存在或反复出现可加速动脉粥样硬化的形成。T2DM患者动脉粥样硬化病灶PAI-1含量是增加的，提示减少胰岛素抵抗、控制血糖可改善纤溶反应。胰岛素增敏剂治疗多囊卵巢综合征后，患者PAI-1明显降低。临床还发现此类药治疗T2DM患者，内膜中层厚度减少，进一步提示抗DM治疗能抑制早期动脉粥样硬化的进程。

新认识的危险因子

主要有肥胖PPARγ和杂合型同型高（半）胱氨酸血症。某些基因缺陷或表达异常也直接或间接调控AS的发生与发展。过氧化物酶增殖体激活物受体（PPAR）在AS的发生、发展过程中具有重要意义。PPAR是一种由致密分子构成的核受体，为类固醇受体超家族中的一员，是一类由配体激活的核转录因子。PPARγ是脂肪酸如多不饱和脂肪酸、20碳烷类物质（包括前列腺素、脂氧酶产物）以及氧化型脂质的作用受体，而且为噻唑烷二酮类（thiazolidinediones，TZDs）的生物学受体。

1、肥胖

肥胖是发生胰岛素抵抗的关键因素。胰岛素抵抗和高胰岛素血症可能通过以下因素直接或间接促进动脉粥样硬化的发生：①胰岛素或胰岛素原；②胰岛素抵抗和高胰岛素（或高胰岛素原）血症；③血浆纤溶酶原激活物抑制物-1（plasminogen activitor inhibitor-1，PAI-1）；④大血管壁的蛋白质非酶促糖基化和血管内皮细胞损伤使通透性增加。

2、PPARγ

TZDs调控这些基因转录的最终结果是促进血三酰甘油的分解，增加脂肪组织三酰甘油的合成。格列酮类可以通过PPARγ介导的脂肪组织脂蛋白脂酶表达而降低三酰甘油，此外还同时刺激脂肪细胞分化，增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗；而且还使一些糖代谢的关键酶如磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）、苹果酸酶、葡萄糖激酶等基因的转录增加，下调TNFα和肥胖基因的表达，从而提高胰岛素的敏感性。

TZDs可增加脂肪细胞解耦联蛋白-1（UCP-l）和解耦联蛋白-2（UCP-2）基因的表达，促进能量消耗，改善机体对胰岛素的敏感性。肥胖者PPARγ表达与空腹胰岛素和空腹胰岛素抵抗指数呈负相关，与血浆高密度脂蛋白（HDL-C）和载脂蛋白A-1（apoA-I）呈正相关，而与LDL-C和apoB呈负相关。PPARγ可能通过影响AS的危险因素而间接影响AS的发生、发展。PPARγmRNA表达与心血管危险因素呈负相关。肥胖者PPARγ表达增强可提高胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗。PPARγ在组织中较为广泛地表达，尤其是在脂肪组织、单核/巨噬细胞和内皮细胞。其功能主要是调节脂肪细胞分化、糖稳态和胰岛素敏感性，它和心血管疾病密切相关。PPARγ能抑制单核/巨噬细胞功能，减少细胞黏附分子和其他炎症介质的产生和释放，抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移，影响AS的发生、发展过程。

内源性PPARγ配体在AS时是重要的基因表达调节物。PPAR激活后可调节靶基因转录表达，其激活及调节过程包括3个步骤：①生理性或药理性的配体激活PPAR。②PPAR 与9顺式视黄酸受体（9 cis-retinoic acid receptor，RXR）形成异构二聚物，然后与过氧物酶体增殖物反应元件（peroxisome proliferator responsive element，PPRE）相互作用，最后与靶基因DNA调节序列结合。③靶基因转录激活导致蛋白合成和生化反应。PPARγ基因多态性C161T替换与冠脉疾病危险性降低相关，这种TT等位基因携带者较CC纯合子冠脉疾病的危险明显降低，而且多态性对AS的影响独立于肥胖和脂质异常。Barroso等报道在3个严重胰岛素抵抗患者PPARγ的配体结构域发现两个不同的杂合性突变，这两种受体突变使转录显著受损，并以优势负调节方式抑制野生型PPARγ的共表达作用。除胰岛素抵抗外，所有3个患者均在较早年龄发生T2DM和高血压，为 PPARγ在调控胰岛素敏感性、糖稳态和血压中的重要作用提供了重要的遗传学证据。吡格列酮（pioglitazone）能够有效降低DM患者的血糖、高胰岛素水平、HbA1c、急性CRP和脉搏波传播速度，升高脂联素水平；无论试验组受试者血糖对吡格列酮有无反应（以HbA1c降低1%为截值），吡格列酮降低急性CRP和脉搏波传播速度，提示具有独立于血糖代谢的抗AS作用，PPARγ与AS有关。AS斑块的破裂部分是由于巨噬细胞分泌的基质金属蛋白酶（matrix metalloprotienases，MMPs）的作用所致。由于MMPs影响斑块纤维帽胶原水平，单核/巨噬细胞中PPARγ激活可调节MMPs的表达和活性。因而PPARγ的激活可防止AS斑块破裂。鼠血管平滑肌细胞可以表达PPARγmRNA和核受体，3种 PPARγ配体，曲格列酮、罗格列酮和15-D右旋前列腺素J2（15D-PGJ2）均抑制血管平滑肌细胞增生和迁徙。在球囊损伤后7～14天的新生内膜中PPARγ表达上调，药物激活的 PPARγ表达能抑制其增生和迁徙，故可能抑制再狭窄和AS。

人冠状动脉和主动脉血管平滑肌细胞表达PPARγ，血管平滑肌c-fos表达以及生长因子诱导的增生和迁徙作用的下调，可能部分是由于PPARγ的激活所介导。在早期AS瘤和前期病灶中也存在PPARγ表达，而且在血管损伤期受体表达上调。血管平滑肌细胞PPARγ的激活尚可抑制MMP-9表达和活性，这些作用在抑制AS、高血压和再狭窄时的动脉重建中有重要意义。

3、其他因素

杂合型同型高（半）胱氨酸血症（有/无叶酸缺乏）是动脉内皮功能受损的独立危险因子。叶酸缺乏、低HDL-C、胰岛素抵抗、腹型（内脏型、男性型）肥胖、甲基四氢叶酸还原酶及血管紧张素转化酶基因多态性被认为是致冠心病的新的危险因子。有胰岛素抵抗的DM前期个体致冠脉粥样硬化风险因子比对胰岛素敏感的DM前期个体要明显得多，如高BMI、高腰围、高血压、高三酰甘油和低HDL-C，提示在DM前期状态时就应进行冠心病的预防性治疗，措施是增加胰岛素敏感性，而不是增加胰岛素的分泌。噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，具有扩张血管、降血压、改善脂代谢和高胰岛素血症等抗AS和心血管保护作用，已被用于冠心病，特别是与T2DM和胰岛素抵抗相关的冠心病患者的预防和治疗，从而有利于防止和延缓DM性心脏病和大血管并发症的发生。

心脏旁分泌调节紊乱引起心肌梗死和心力衰竭

内皮素和心钠素与心肌梗死

心肌缺血、缺氧均可使血浆ET明显升高。AMI时血浆ET可增加10倍，梗死面积越大，ET越高。这种变化多发生在心肌梗死的早期，因此，血浆ET可作为诊断和判断预后的指标。用钙拮抗剂可对抗ET对心脏的损害作用，包括改善心功能和减轻由于ET所引起的心肌蛋白质漏出，抑制心肌Ca²⁺聚积和脂质过氧化。推测钙拮抗剂可能对ET所引起的心、肾、肺和脑等功能损伤具有防治作用。此外，ANP因其抑制细胞外Ca²⁺的内流，防止细胞内Ca²⁺的升高，具有内源性Ca²⁺拮抗剂作用，所以ANP也能部分地对抗ET的心脏损伤作用。研究还发现，陈旧性心肌梗死患者心室功能不全的严重程度与ANP和BNP的分泌量呈正相关，梗死区域BNP浓度比非梗死区明显升高，提示梗死的心室壁能强烈刺激BNP在局部的分泌。

肾素-血管紧张素和儿茶酚胺分泌

多种原因引起心脏舒缩功能障碍，心排血量减少，导致具有血流动力学和神经激素调节异常的临床综合征（充血性心力衰竭）。充血性心衰时交感神经系统、肾素-血管紧张素系统活性和血管加压素均升高，心肌收缩力增强，心排血量增加，外周血管收缩以维持动脉血压，保证重要脏器的血流，从而对循环起短时的支持效应。心力衰竭时，ANP和BNP的分泌增多，其强有力的排钠、利尿、扩血管和抑制RAA作用，起到机体对收缩血管和水、钠潴留激素的拮抗作用；但内源性ANP和BNP等不足以抵消激活的交感神经系统和RAA的作用。长期神经内分泌的活性增高如儿茶酚胺大量分泌会加重血流动力学紊乱、增加外周血管阻力和加重心脏负荷而进一步抑制左室功能，并促使心肌和心室重塑，直接损害心肌，使心力衰竭恶化，且其活性水平与患者的预后有关。