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糖尿病的胰岛素治疗(详解)(内分泌学 糖尿病)

导语:糖尿病的胰岛素治疗(详解)属于内分泌学下的糖尿病分支内容。本篇围绕内分泌学 糖尿病的胰岛素治疗(详解)主题,主要讲述糖尿病,胰岛素,糖尿病的治疗方法等方面医学知识。

人胰岛素是由α(A)和β(B)两条多肽链构成的,共含有51个氨基酸的蛋白质激素,分子量约6000Da,呈酸性,等电点为5.3。不同物种的胰岛素的氨基酸序列组成不同。通过细胞胞泌作用,释放入血液。基础分泌量为24U;进餐刺激分泌量也为24U。Ca2+增加微管微丝活动,加速β细胞颗粒的移动,β细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的。胰岛素的分泌包括第1时相(快速分泌相)和第2时相(延迟分泌相)。前者是指β细胞接受葡萄糖刺激,在0.5~1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5~10分钟后减弱;后者是指快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右。

胰岛素一般不与血浆蛋白结合,但同胰岛素抗体结合,这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长。人体内胰岛素的半衰期约5min。胰岛素在人体主要在肝(40%)和肾降解清除,肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6∶3∶2。胰岛素通过与肝脏、脂肪组织和肌肉等靶组织的细胞膜受体结合后发挥效应。主要作用是增加葡萄糖的穿膜转运,促进葡萄糖的摄取,促进葡萄糖在细胞内的氧化或糖原合成,降低血糖,并为合成蛋白或脂肪提供能量,促进蛋白质及脂肪的合成;抑制糖原分解和糖异生,抑制脂肪或蛋白质的分解,减少酮体生成。与GH有协同作用,促进生长,促进钾向细胞内转移,并有水钠潴留作用。

胰岛素治疗T1DM/妊娠糖尿病/糖尿病急性并发症/严重慢性并发症

适应证

  1. 1型糖尿病(T1DM):T1DM依赖胰岛素补充才能生存;
  2. T2DM:经过饮食、运动及口服降糖药物治疗血糖控制不满意者;急性并发症或严重慢性并发症;应激情况(严重的感染、外伤、大中型手术、急性心肌梗死或脑血管意外急性期等);新诊断的重症T2DM早期可应用胰岛素强化治疗;
  3. 妊娠糖尿病或糖尿病合并妊娠:仅能用胰岛素治疗;
  4. 其他类型糖尿病:如胰源性(坏死性胰腺炎和胰腺切除术后等)和肝源性糖尿病等;
  5. 肝肾功能衰竭;
  6. 营养不良,如显著消瘦、合并肺结核和肿瘤等消耗性疾病。

治疗原则和基本方法

胰岛素治疗要遵循“治疗达标”的原则:

  1. 胰岛素治疗应尽可能恢复生理性胰岛素分泌模式;
  2. T2DM的胰岛素治疗方案应简便易行,克服传统方案的复杂性;
  3. 正确掌握开始胰岛素治疗的时机;
  4. 通过选择适当的胰岛素制剂和方案,最大限度地避免低血糖;
  5. 要让患者自身在糖尿病管理的综合团队中发挥重要作用;
  6. 制订有效的胰岛素剂量调整方案。

根据上述条件,要求既要很好地控制空腹血糖和餐后血糖,又要避免低血糖,减少血糖的波动。胰岛素治疗方案应该模拟生理性胰岛素分泌的模式,包括基础胰岛素和餐时胰岛素两部分的补充。胰岛素起始治疗可使用每日一次基础胰岛素或每日1~2次预混胰岛素。选择基础胰岛素的优点是简单易行,患者依从性好,对空腹血糖控制较好,低血糖相对较少,但对血糖较高者疗效不够满意。预混胰岛素,尤其是预混胰岛素类似物,可选择每天1次,2次或3次注射的方案,如每天1次起步的方案也是比较方便的选择,如每天2次注射疗效较1次注射为好,但低血糖相对较高。

在胰岛素起始治疗的基础上,经过充分的剂量调整,如患者的血糖水平仍未达标或出现反复的低血糖,需进一步优化治疗方案。可采用餐时+基础胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物进行胰岛素强化治疗。预混胰岛素,尤其是预混胰岛素类似物作为胰岛素起始和强化治疗,其优点是可选择每天1次、2次或3次注射的方案;每天1次的起始方案是比较方便的选择,每天2次注射的疗效较1次注射更好;每天3次注射可以作为简单的胰岛素强化治疗的选择。因此,正确分析病人的特点和熟悉各种胰岛素的特性是实施胰岛素治疗所必需的。

根据病情和药代动力学选择胰岛素制剂

目前,临床上可供使用的胰岛素品种较多,但各种胰岛素有其不同的结构和药代动力学特点,由于糖尿病的胰岛功能表现有异质性,所以不同的糖尿病患者根据血糖谱和胰岛功能可能需选择不同的胰岛素。

按制剂来源的胰岛素分类

按制剂的来源分为动物胰岛素、生物合成胰岛素、人胰岛素、胰岛素类似物和胰岛素口服制剂5类。

一:动物胰岛素

常以猪或牛的胰腺为原料,用分离、提取、结晶和纯化等工序生产。长期注射后,患者体内会出现抗胰岛素的抗体,其中牛胰岛素比猪胰岛素更易产生。

二:生物合成胰岛素

20世纪80年代初,运用现代技术把猪胰岛素分子中与人胰岛素不同的氨基酸进行替代,生产出与人胰岛素结构相同的生物合成胰岛素。

三:人胰岛素

运用基因工程/重组DNA技术,通过使细菌和酵母菌发酵,生产出人胰岛素,并提纯到99.9%的纯度,且与体内分泌的胰岛素结构完全相同,杂质少,不易引起过敏和胰岛素抗原抗体反应。

四:胰岛素类似物

胰岛素类似物的控制血糖效应与人胰岛素相当或稍强(可能与模拟1相分泌有关)。β细胞分泌的胰岛素直接进入门脉循环,而皮下注射的胰岛素的作用方式却大不相同,后者从注射部位吸收到进入血液的起效时间长,因而无法模拟正常人的餐时需要,而且,因作用时间较短而不能满足全天的胰岛素需要。胰岛素类似物是一类经过肽链修饰,分子结构、生物活性和免疫原性与人胰岛素相似的生物合成剂,包括超短效胰岛素类似物和超长效胰岛素类似物。目前用于临床的前者有赖脯胰岛素(insulin lispro)和门冬胰岛素(insulin aspart),后者有甘精胰岛素(insulin glargine)和地特胰岛素(insulin detemir)。

超长效德谷胰岛素(degludec)是一种基础胰岛素类似物补充剂,保留了人胰岛素的氨基酸序列,只将胰岛素B 链30位的氨基酸去除,在B29位赖氨酸上连接一个16碳的脂肪二酸侧链,分子以双六聚体的形式存在。在注射部位,因为苯酚迅速弥散,自我聚合成多六聚体链;存在锌离子时,侧链结构(谷氨酸和脂肪酸)容易形成多六聚体。注射到皮下后,仅以多六聚体的形式存在,随着时间延长,单体从多六聚体中缓慢释放与弥散,进入毛细血管后,与白蛋白可逆性结合,进一步延长作用时间。德谷胰岛素的半衰期长达24.5小时,约相当于甘精胰岛素的2倍。糖尿病患者单次注射(0.4U/kg)后,血浆浓度约在24小时达到平台,每日注射1次或每周注射3次可使血糖控制达标。另一种称为IDegAsp的胰岛素是超长效胰岛素德谷胰岛素和门冬胰岛素的混合制剂,IDegAsp使1次胰岛素注射既可由德谷胰岛素提供超长效的基础胰岛素,同时也可提供覆盖进餐后血糖的餐时胰岛素。从现有的研究结果看,作为基础胰岛素补充治疗的地特胰岛素具有分子安全性高(促进细胞有丝分裂的作用弱)和增加体重的不良反应低等优势。

药用的胰岛素均为含锌的6聚体,吸收和代谢比单体胰岛素慢,达峰时间长(90min达峰),较难与血糖达峰同步,而超短效胰岛素类似物表现出单体胰岛素的特性——与锌离子的亲和力较低,吸收快,代谢快,作用时间短。赖脯胰岛素的商品名有优泌乐(美国礼来公司生产)是第一个以E.coli菌系为宿主,利用基因重组技术,将人胰岛素β链第28位的脯氨酸和第29位的赖氨酸进行换位修饰的胰岛素类似物。脯氨酸与赖氨酸换位改变了β链末端的空间结构,导致二聚体自我聚合的能力下降,易于解离而加快吸收。赖脯胰岛素皮下注射可快速吸收,于注射后5~15分钟起效;30~60分钟达峰浓度,60~90分钟达峰效应;随后赖脯胰岛素被清除,其总效应仅维持3~5小时,从而能显著抑制肝糖输出,增加外周组织糖利用,有效控制餐后高血糖。

门冬胰岛素的商品名有诺和锐(aspart,丹麦诺和诺德公司生产)、诺和锐特充、novo rapid和novalog 4种;由于门冬氨酸的负电荷与其他阴性氨基酸的负电荷产生“负-负”排斥作用,阻碍胰岛素相互聚合而以单体和二聚体的混合物存在,故皮下注射后吸收迅速。门冬胰岛素皮下注射后15分钟起效,40~50分钟达峰效应,降低血糖作用可维持4~6小时。门冬胰岛素的药理作用更近似于餐后胰岛素的生理性分泌,适合于餐后高血糖的治疗。而且也有预混的胰岛素类似物如双相门冬胰岛素(诺和锐30R)等。甘精胰岛素(来得时,lantus)是以非致病性E.coli菌为宿主,利用生物工程技术合成的胰岛素类似物。在β链C端增加了两个带正电荷的精氨酸,改变了胰岛素的等电点(pH由5.4升至6.7),在pH4的环境下,胰岛素呈澄清的溶液状态,注射到pH7.4的皮下后形成细小的胰岛素微沉淀,这些微沉淀在较长时间内持续稳定地释放胰岛素;在α链第21位用电荷中性的甘氨酸取代酸性的门冬氨酸,从而增强在酸性环境中的稳定性,延长甘精胰岛素的代谢活性。皮下注射甘精胰岛素1~2小时起效,作用平稳无峰效应,总的作用时间长达24小时以上。地特胰岛素是通过重组DNA技术,去除人胰岛素β链第30位上的氨基酸,并在β链第29位赖氨酸残基上续接1个14碳非酯化脂肪酸,从而增强与清蛋白的结合力。人皮下组织富含清蛋白,地特胰岛素注射皮下后,可与皮下清蛋白结合,显著延缓吸收过程,吸收入血后又与血浆清蛋白结合(结合率99%),又可显著延长作用过程。皮下注射地特胰岛素后1~2小时起效,在起效后的6~8小时内无峰效应,稳定的作用时间长达20小时。甘精胰岛素和地特胰岛素用于控制空腹高血糖,可取代传统的中、长效胰岛素制剂。

预混型胰岛素一般由短效R和中效N两种成分组成,两种胰岛素由于比重不同,放置一段时间会产生沉淀。胰岛素出现浑浊一般见于两种情况,一是中效胰岛素(如诺和灵N、优泌林N和甘舒霖N等)和预混胰岛素(如诺和灵30R、诺和灵50R、优泌林30/70和甘舒霖30R等)本身就是浑浊的,这种情况属于正常现象。只要保管方法得当,摇匀后呈白色均匀的混悬液可照常使用。

短效胰岛素(如诺和灵R、优泌林R和甘舒霖R等)或超短效人胰岛素类似物(如诺和锐和优泌乐等)本身是清亮透明药液,出现浑浊是不正常现象,可能已经变质,不得使用。

五:胰岛素口服制剂

胰岛素为蛋白质物质,在肠道被降解,一般不能口服。但随着科学技术的发展,最终将被人类发展为口服制剂;这样一来,将大大提高其应用依从性和疗效。胰岛素口服制剂还是最符合生理的供应途径,因为胰岛素经过肠道进入肝脏的门脉系统与胰腺的胰岛素分泌相同。近来,人们制成用多聚的生物可降解性(polymeric biodegradable)和生物相容性(biocompatible)的胰岛素纳米微粒(nanoparticles)可提高其肠吸收率。

按作用快慢和维持时间的胰岛素分类

各种胰岛素制剂在作用的起效时间、达峰时间、维持时间和给药途径方面略有不同,按其作用快慢可分为超短效类、短效类、中效类、长效类和超长效类。

一:按作用快慢、持续时间和控制血糖的需要分类

按作用快慢和持续时间,胰岛素制剂分为短效、中效和长效3类。根据控制血糖需要分为不同比例的短、中效的预混胰岛素制剂。近年来,又研制出短效和长效人胰岛素类似物制剂。赖脯胰岛素和门冬胰岛素注射后吸收快,1小时达峰值;其代谢亦快,6小时降至基础水平。长效人胰岛素类似物甘精胰岛素改变了胰岛素的等电点,使其在中性环境中沉淀,酸性环境中溶解,从而延缓吸收。地特胰岛素可与血浆白蛋白结合而免受降解,故半衰期显著延长。

短效胰岛素有普通胰岛素(regular insulin,来自猪)、单峰中性胰岛素(来自猪)和生物合成的人胰岛素。中效胰岛素有中性精蛋白锌胰岛素(neutral protamine hagedorn,NPH,来自猪或牛)、单峰中效胰岛素(来自猪)和中性低精蛋白锌人胰岛素。长效胰岛素有精蛋白锌胰岛素(protamine zinc insulin,PZI,来自猪)、特慢胰岛素锌悬液(ultralente insulin,来自猪或牛)和单峰PZI(来自猪)。预混人胰岛素制剂中,短效胰岛素分别有占30%或50%的制剂。几种制剂的作用时间见下表。

几种胰岛素制剂及其作用时间

二:按制剂组分和分子结构分类

按分子结构分为猪、牛、人胰岛素和胰岛素类似物。按纯度分为普通、单峰和单组分胰岛素。从猪和牛胰腺提取的胰岛素经凝胶过滤处理,可得到3个峰,a峰和b峰共占5%,含有胰高血糖素、胰多肽、胰岛素多聚体、胰岛素原及其裂解产物,是胰岛素制剂致敏和抗原性的主要来源;c峰占95%,主要是胰岛素和与胰岛素分子量近似的微量杂质。猪和牛胰岛素与人胰岛素的分子结构略有差别,可产生交叉免疫反应。层析分离技术能将大分子不纯物质(a峰和b峰)去除,得到单峰高纯度胰岛素,其纯度可达10ppm(每百万容量中所含杂质量)。人胰岛素可由半人工合成或重组DNA生物合成技术生产,其纯度<1ppm,称为单组分(monocomponent,MC)胰岛素。

胰岛素制剂不能冰冻,在2~8℃下可保存2年,正在使用的胰岛素置于25℃室温可保存1个月。常用的制剂规格有每瓶400U/10ml、1000U/10ml和每瓶300U/3ml(胰岛素注射笔专用)3种。

根据需要确定给药途径

胰岛素自1923年开始应用于治疗糖尿病以来,已有70多年的历史,一直主要以皮下注射和静脉途径给药,给长期用药的患者带来诸多不便和痛苦,且普通胰岛素注射液存在起效慢的缺点,长效胰岛素则由于释药不稳定易产生低血糖症状。多年来研发出了许多非注射胰岛素制剂,包括肺部吸入给药制剂(吸入粉雾剂、电雾剂和吸入气雾剂)、口服制剂(Oralin、经化学修饰的胰岛素产品M2、生物可降解的口服给药系统和口服脂质体)、植入剂和透皮制剂(透皮贴剂和颊黏膜贴剂)。

皮下注射

皮下给药途径是目前胰岛素应用的主要方式。常用的部位有上臂、大腿、腹部及臀部皮下脂肪较多处。不同的部位吸收速度不一样,腹部吸收最快,上臂和大腿吸收速度中等,臀部的吸收最慢。在同一部位,注射不同的胰岛素制剂和执行各种不同的治疗方案时,血浆胰岛素的浓度变化也各不相同(下图)。这对选择不同的治疗方案和评价治疗方案的疗效十分重要。用传统的注射器作皮下注射必须消毒,携带不方便,因此逐渐被以下新的皮下给药方式所取代:①胰岛素笔:为笔型注射器,能随身携带,使用方便,注射剂量准确,尤其是糖尿病合并视力下降者可通过听笔的转动响声来调整剂量,注射时疼痛轻;②高压无针注射仪:使用永久性材料制成的无针无痛注射仪,使用寿命可达30万次。注射仪采用高压原理,使胰岛素在压力驱动下通过微孔以微型雾化的喷射流进入皮肤,并在注射部位的皮下组织中扩散。消除了因针头注射造成的皮肤创伤和疼痛,患者更易接受,且经高压喷雾注射的胰岛素在皮下组织中呈弥漫状分布,药液吸收迅速而均匀,餐前注射的胰岛素(RI)吸收曲线更接近于进食诱发的胰岛素生理性曲线状态。另外,还有体积小、携带方便和视力不佳者亦能使用的优点。
 

各种胰岛素制剂治疗方案的血胰岛素浓度变化

注:(A):正常人的血浆胰岛素浓度变化与进餐的关系;(B):2次/日混合注射胰岛素者;(C):睡前注射中效胰岛素者;(D):每次进餐前注射普通胰岛素,睡前注射中效胰岛素,箭头所示处为注射胰岛素的时间。

持续性皮下胰岛素输注

目前应用的胰岛素泵大多采用持续性皮下胰岛素输注(continuous subcutaneous insulin infusion,CSII)技术。使用RI或超短效胰岛素类似物,并可根据患者血糖变化规律个体化地设定一个持续的基础输注量及餐前追加剂量,以模拟人体生理性胰岛素分泌。新近发展的胰岛素泵采用螺旋管泵技术,体积更小,携带方便,有多种基础输注程序选择和报警装置,安全性更高。在患者需要用大剂量胰岛素治疗时,这一方法更为适合。手术患者用CSII给予胰岛素控制糖尿病病情,可明显减少术后伤口感染及其他并发症。近20年来,胰岛素泵几经改正,逐步具备了各种程控功能,外观也小巧精致,操作简单,使用方便。它能最大限度地模拟生理性胰岛素分泌,更符合人体的生理过程,在糖尿病治疗中显示出越来越多的优势。

静脉滴注

糖尿病合并急性并发症、输注葡萄糖或静脉营养支持治疗时宜静脉滴注短效胰岛素(RI和短效人胰岛素)。

人工胰岛与微囊胰岛细胞移植

这是一种连接胰岛素泵和葡萄糖感受器的装置,通过植入的葡萄糖感受器随时监测血糖变化,再由与之连接的胰岛素泵根据血糖变化按需要向皮下输注胰岛素。人们将胰岛细胞用生物半透膜包裹,形成人工屏障,以达到与宿主免疫系统隔离的目的。微囊胰岛细胞移植技术发展迅速,由于营养物、电解质、氧和生物活性分泌可自由透过微囊膜,而免疫球蛋白等生物大分子物质不能透过,因而其作用类同于生物人工内分泌胰腺(artificial endocrine pancreas,Bio-AEP)。初步的实验结果表明,Bio-AEP对糖尿病有良好治疗作用。

皮下植入控释给药

有独特优点,药物容易到达体循环,因而生物利用度高。另外,应用控释给药,给药剂量低,控释速率均匀,且常常比吸收速率慢,成为吸收限速过程,故血药浓度比较平稳且维持时间长。Shiino等研究了新型的随葡萄糖浓度变化而释药的胰岛素释放系统,将经葡萄糖酸修饰的胰岛素与苯基硼酸凝胶珠结合,胰岛素分子可因葡萄糖的浓度而以脉冲的方式释放,因此,可用于胰岛素的自我调节。

注射部位/深度/剂型/剂量影响胰岛素生物利用度和吸收率

大剂量胰岛素的作用时间较低剂量胰岛素的作用时间延长。将短效胰岛素掺入NPH胰岛素内形成的混合物中,短效胰岛素的吸收特性未发生显著变化,目前已有预混制剂供应。但是,在可溶性胰岛素与Lente长效胰岛素相似的混合物中,短效胰岛素组成成分的利用度降低,这可能是由于短效胰岛素与长效胰岛素制剂中过剩的锌离子发生交换反应,使得血浆胰岛素整体曲线较缓慢上升所致。单体胰岛素比一般胰岛素(多聚体)吸收率要快2~3倍,并且没有典型的常规短效胰岛素制剂所表现出来的吸收初始阶段的延迟。

注射局部因素

局部加温或推拿、按摩或注射局部肌肉群运动可加速胰岛素的吸收。

注射部位与深度

身体不同区域之间,胰岛素的吸收有显著的不同,腹部区域吸收最快,上臂和大腿吸收速度中等,臀部吸收最慢。肌内注射较皮下注射吸收快。尽管人体任何一个有脂肪层的部位都可以注射胰岛素,但注射部位的不同,对胰岛素的疗效将产生影响。所以,正确选择注射部位,是胰岛素治疗成功与否的一个环节。

一:腹部

一般在腹部注射胰岛素吸收快并且速度恒定。但应避免在肚脐周围2cm的范围内注射胰岛素。因为此范围内的组织坚厚,易引起胰岛素吸收不均匀,导致血糖忽高忽低。

二:上臂和大腿

上臂的后外侧和大腿的后外侧分别为第2和第3个常见的胰岛素注射部位,这两个部位的脂肪丰富。一般应避免在覆盖于肩关节的三角肌及膝关节上方的多骨区上注射,因这些部位的脂肪不多;也不能在大腿内侧注射,此处的摩擦会刺激注射部位。此外,如果要参加锻炼,应避免在上臂和大腿上注射,以免因活动肢体,加速对胰岛素的吸收,导致运动后低血糖。

三:臀部

在此部位注射,吸收缓慢。而消瘦的成年人和儿童因为此处脂肪相对较多,经常以此作为注射部位。此外,如果有早睡的习惯,也应该在臀部注射,以利于胰岛素作用贯穿于整个晚上。千万不要在痣、瘢痕组织和皮肤隆起处注射,以免胰岛素不易通过变厚的组织扩散,影响疗效。

四:腹腔内给药

主要有3种方式:①携带型泵:胰岛素泵位于体外,贮存较多量的胰岛素,以避免频繁操作增加感染的危险性。输注胰岛素的导管在前腹壁皮下潜行一段距离后穿过腹壁进入腹腔;②植入型泵:此泵须外科手术植入于腹部皮下脂肪和腹直肌鞘之间,泵的导管穿过腹直肌鞘,悬在腹腔中。与皮下型泵比较,植入型泵释放的胰岛素吸收与生理途径相似。释放入腹腔的大部分胰岛素被吸收入门静脉,进入肝脏发挥效应,并有约50%被降解,可避免外周高胰岛素血症,也使血糖更易于控制而较少发生低血糖反应,但需通过手术植入,增加了患者痛苦和发生感染的机会;③腹膜透析中的应用:糖尿病合并终末期肾衰需持续性非卧床腹膜透析时,可在腹膜透析液中加入胰岛素或将胰岛素直接注入腹腔内。

腹腔内给药是因为腹膜表面积大,交换能力强,因而胰岛素注入腹腔后吸收较皮下迅速,注射后15分钟即可发挥作用,30~40分钟出现血浆胰岛素高峰,随即迅速下降,这一变化规律与进餐后内源性胰岛素分泌相似。注入腹腔的胰岛素大部分由门脉系统吸收,较符合胰岛素生理性代谢过程,有助于减轻外周高胰岛素血症。其缺点是易造成腹腔内感染,需手术植入导管,导管开口处易被纤维蛋白凝块阻塞。

五:静脉给药

目前主要在糖尿病合并急性并发症或输注葡萄糖时应用,仅短效胰岛素(RI和短效人胰岛素)可供选用。

六:肌内注射

较皮下吸收快,反复长期肌内注射易引起肌肉深部感染。

七:口服给药

可解除注射给患者带来的痛苦,但胰岛素通过口腔黏膜吸收极少,吞服后酶的消化作用难以克服。研究者们主要利用诸如表面活性剂、水杨酸制剂、脂质体、酶抑制剂、乳剂和纳米颗粒等各种载体减少胃肠道对胰岛素的破坏和降解,促进吸收。近年来,胰岛素的口服制剂出现了重大突破,多种产品相继进入临床研究。加拿大的Generex公司已开发出口腔喷雾产品(Oralin),该产品包括一个手持给药器,可将胰岛素喷于口腔。临床试验结果显示:标准餐后使用Oralin(30、40和50U)可产生与皮下注射10U胰岛素相当的降糖效果。

八:直肠给药

胰岛素吸收后可在门脉系统中形成较高浓度,用药后30~45分钟血浆中达高峰,但下降较缓慢,不如腹腔给药理想。

九:肺部吸入给药

由于肺泡上皮细胞的巨大面积,具有丰富的易渗透的毛细血管,通过肺的给药途径逐渐受到关注。Pfizer和Aventis公司研制的胰岛素吸入仪器,采用粉末状胰岛素Aradigm和Nono研制的胰岛素吸入装置AERXx,可精确地控制胰岛素的吸入量。吸入胰岛素仪器使用胰岛素,在体内的药动学曲线显示其起效类似于快速作用的胰岛素,与皮下连续胰岛素泵输入的胰岛素相似,迅速达峰值,并且持续时间较短。理论上可采用这样的联合治疗——3餐前采用吸入胰岛素,再加上长效胰岛素如甘精胰岛素来提供基础胰岛素量。

注射部位轮换有利于胰岛素吸收和防止脂肪萎缩或肥厚

许多因素会影响胰岛素的吸收速度和稳定性,比如注射后的锻炼等。尽管有几个部位可供选择,但最好要根据一套固定模式来更换注射部位。这种方法叫作部位轮换。部位轮换有助于防止异常细胞的生长和脂肪的沉积,有利于胰岛素的吸收。部位轮换也有助于避免皮下脂肪萎缩和皮下脂肪肥厚。一旦注射部位出现了皮肤凹陷,表明有了脂肪萎缩,可能是身体对胰岛素产生了排异反应。一般年轻女性要比男性出现脂肪萎缩的几率大。皮下脂肪肥厚是皮下细胞(尤其是脂肪细胞)过度生长,导致皮下脂肪肥厚使皮肤隆起,甚至形成瘢痕。它也能影响胰岛素的吸收。皮下脂肪肥厚还可以导致局部麻木,痛觉减退,从而使人们更愿意在该处继续注射,进一步加重皮下脂肪肥厚,形成恶性循环。

因为胰岛素在不同的注射部位有不同的疗效。通过了解和应用这些不同,有助于避免血糖水平的波动,使它保持在恒定的水平。患者可以通过轮换注射来适应自己的日常活动计划,如吃的早餐多,早上就应该在腹部注射胰岛素,使快速的胰岛素反应来抵消饮食引起的高血糖。

围绕1/4圆移动

如果经常在同一部位注射,以此点为中心画出1个1/4(直径约为2cm大小)的圆形区域作为注射部位。沿着这个“1/4圆”的边缘移动注射,新的注射部位与以前的注射部位至少要隔开1指宽。例如,早上在圆的顶端注射,晚上应该在底部注射。

围绕身体移动

以1天或1周从身体上的1个部位移到另1个部位注射。这取决于胰岛素的注射量。不管采取何种部位轮换方法注射胰岛素,都应该了解在不同的注射部位会产生什么样的效果。而且每年应让医生检查1次注射部位。如果血糖控制不理想或者部位轮换方案令您不舒服,那么就应该多去检查几次,以做调整。

根据病情和控制目标给予胰岛素补充治疗/替代治疗/强化治疗

胰岛素补充治疗

是指需要接近生理剂量的胰岛素,主要适用于经合理的饮食治疗和口服降糖药物治疗后血糖控制仍未达标的T2DM患者以及口服降糖药物继发失效的T2DM患者。在原口服药物降糖治疗的基础上,补充胰岛素治疗。常用方式有:①一般在晚上睡前(晚上10时)使用中效或(超)长效胰岛素。初始剂量为0.2U/kg,监测血糖,3天后调整剂量,每次调整量在2~4U,使FPG控制在4~6mmol/ L。睡前使用中效胰岛素(NPH)能减少夜间肝糖异生,降低FPG,FPG控制满意后,白天餐后血糖可以明显改善。NPH的最大活性是在睡前(晚上10时)用药后的8小时,正好抵消在清晨6~9时之间逐渐增加的IR,纠正糖尿病患者的“黎明现象”。最低的血糖水平常出现在患者醒来时(早上7时),易于自我监测血糖,避免出现低血糖。目前,长效胰岛素类似物吸收稳定,无峰,持续时间长。临床研究发现,较中效胰岛素较少发生低血糖,因此更适合作为基础胰岛素补充治疗。这种胰岛素补充方式依从性好,操作简单,快捷;②为改善晚餐后血糖,可考虑早餐前NPH联合口服降糖药物;③每日胰岛素注射次数在2次及以上,可考虑停用胰岛素促泌剂。

胰岛素替代治疗

主要适应于T1DM、内生胰岛功能很差或存在口服药治疗禁忌证的T2DM患者。多使用基础胰岛素给药及针对餐后高血糖的胰岛素给药联合。基础量设置过大,可能造成夜间低血糖;基础量设置过小,FPG下降不满意。基础量设置恰当时,餐前短效胰岛素的量不应过大。替代治疗的胰岛素日剂量应在生理剂量范围内。过低,不利于血糖的控制;过高,可造成外源性高胰岛素血症,易发生低血糖和体重增加。

由于K-ATP的Kir6.2或SUR1突变引起的新生儿糖尿病可由胰岛素安全地改用口服降糖药治疗或由口服降糖药安全地改用胰岛素治疗,但是SUR1突变者所需的胰岛素用量较低。

一:每天2次注射法

两次预混胰岛素或自己混合短效+中长效胰岛素,优点是简单。需要注意的是:早餐后2小时血糖控制满意时,上午11点可能发生低血糖。午饭后血糖控制可能不理想,考虑加用口服降糖药,如α-葡萄糖苷酶抑制剂或二甲双胍;晚餐前NPH用量过大,可能导致前半夜低血糖;晚餐前NPH用量不足时,可致FPG控制不满意。预混胰岛素诺和灵30R含70%中效胰岛素,其作用高峰时间在皮下注射后8小时左右。应用诺和灵30R早晚餐前注射,会出现15:00~16:00血糖高;凌晨2:00~4:00低血糖的现象,这分别与其中的中效胰岛素不足或过多有关。调整治疗的方案是:①监测午餐前、午餐后2小时以及晚餐前的血糖,若午餐后高血糖持续至晚餐前,给予葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖50mg,与第1口午饭嚼服,并增加早餐前胰岛素至18~20U;②减少晚餐前诺和灵30R约8U,并将晚餐分餐,在睡前少许进食,如半杯牛奶和2~3片苏打饼干,可以防止半夜低血糖的发生。另外,午餐适当少吃,15:00~16:00适当加餐也可以降低午餐后血糖;如果午餐后增加运动量,如快速走步半小时也可以降低午餐后血糖。

在1日2次速效型胰岛素和中效型胰岛素联合治疗方案中,中效型胰岛素和速效型胰岛素的比例以2∶1为适当,最多为1∶1,但速效胰岛素剂量绝对不能多于中效胰岛素。诺和灵30R、优泌林70/30均为速效和中效预混剂型,其中含30%速效和70%中效,应用起来较方便。适用于尚有一定胰岛储备功能的糖尿病患者。动物胰岛素的速效与长效剂型,平时要分开放置,注射前抽取顺序为先速效后长效,剂量比例配制一般为2~3∶1。目的是为了防止长效剂型中的过量的鱼精蛋白与速效胰岛素结合而使之起效减慢,无法发挥速效降糖的作用。

二:每天3次注射法

早、中餐前使用短效胰岛素,晚餐前使用短效胰岛素和NPH。这种用药方式接近生理状态。缺点是晚餐前使用NPH,量大时,在0~3点可发生低血糖,FPG控制不好。

三:每天4/5次注射法

3餐餐前注射短效胰岛素,睡前注射NPH或长效胰岛素。目前临床上常使用这种方案,符合大部分替代治疗。每天5次注射法是3餐前注射短效胰岛素,上午8点和睡前各注射1次NPH。两次NPH占全天剂量的30%~50%。这种方案是皮下注射给药方式中最符合生理模式的给药方式。

四:胰岛素泵治疗

采用持续皮下胰岛素输注方式,符合生理需要,适用于胰岛素敏感,容易发生低血糖的患者,多用于T1DM,费用昂贵。但胰岛素泵治疗本身亦存在发生严重低血糖风险。

五:T2DM胰岛素补充治疗

在T2DM胰岛素补充治疗中,外源性胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗。方法为:先停用口服降糖药,改为胰岛素替代治疗;胰岛素替代后,日剂量需求大(IR状态),再联合口服降糖药治疗,如胰岛素增敏剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂。

胰岛素强化治疗

需每日多次注射或应用输注泵。

一:胰岛素强化治疗的适应证

主要是:①T1DM;②妊娠糖尿病和糖尿病合并妊娠;③在理解力和自觉性高的T2DM患者,当使用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗;④新诊断严重高血糖的T2DM,可进行短期胰岛素强化治疗。

二:胰岛素强化治疗的疗效

美国DCCT对1441例T1DM进行了为期6.5年的研究,结果发现,胰岛素强化治疗组使视网膜病变的危险下降76%,病情进展减少54%,增殖性视网膜病变等下降47%;尿蛋白≥40mg/d的风险降低39%,尿蛋白≥300mg/d的风险下降54%;临床糖尿病神经病的发生率下降60%。日本学者在T2DM患者中进行的1项研究发现,胰岛素强化治疗同样可使T2DM患者视网膜病变发生率、视网膜病变恶化、糖尿病肾病的发生及原有糖尿病肾病的加重较对照组明显下降。近年来,国内外均报告采用短期强化胰岛素治疗或持续性皮下胰岛素输注治疗初诊重症T2DM患者,伴随着血糖的良好控制,葡萄糖的毒性解除,胰岛β细胞功能改善,内源性胰岛素分泌增加,胰岛素第1时相分泌明显改善,有的恢复正常,胰岛素敏感性增强。目前认为,预混胰岛素类似物每日3次强化。

三:胰岛素强化治疗的禁忌证

有严重低血糖危险的患者(如:最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、Addison病和垂体功能低下者)、幼年和高年龄患者、有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植例外)、酒精中毒和有药物成瘾者、精神病或反应迟钝者。胰岛素强化治疗通常采用基础-餐时量模式,常见胰岛素强化治疗方案见下表。

胰岛素强化治疗常见方案

注:RI:胰岛素,在上述方案中,RI还包括短效人胰岛素和超短效胰岛素类似物;NPH:指所有中效胰岛素;UL:超长效胰岛素;+:用;-:不用。

四:胰岛素强化治疗的实施

1)确定初始剂量:

按病情轻重估计,全胰切除患者日需要40~50U,多数患者可从每日18~24U开始,根据血糖调整。国外主张初始剂量为:T1DM患者按0.5~0.8U/kg体重,不超过1.0U;T2DM患者初始剂量按0.3~0.8U/kg体重。胰岛素强化治疗,胰岛素1日量的分配:早餐多(RI 25%~30%)、中餐少(RI 15%~20%)、晚餐中等量(RI 20%~25%)和睡前小(NPH 20%);胰岛素泵:40%持续低速皮下注射、早餐前追加20%、中餐前和晚餐前各15%以及睡前10%(可少量进食)。为了计算餐前的胰岛素追加量,胰岛素泵的使用者应在餐前30分钟(或餐后2小时)检查血糖。如果血糖高于正常值(或目标值),则以实际测得的血糖值减去目标值,就是超出值。

2)胰岛素敏感系数:

用超出数值除以胰岛素敏感因子(敏感系数)值,即得所需追加胰岛素量。其中敏感系数计算方法是:敏感系数=1U胰岛素输注后在2~4小时内降低的血糖值,其单位为“mg/dl”,如用“mmol/L”表示则将其再除以18(18mg/dl=1.0mmol/L)。计算公式:补充量(追加量)= (BG-Y)÷X。式中,BG为测得实际血糖值,Y为正常(目标)血糖值,X为敏感因子(系数)。首先计算出X值,X的值根据“1500规则”而得。“1500规则”的计算公式为:X=1500÷日用胰岛素总量=mg/dl,即为1U胰岛素能降低患者血糖值。如日用胰岛素总量为胰岛素15U。第1步先算出X值,即:X=1500÷日用胰岛素总量=1500÷15=100(mg/dl);用mmol/l表示则为100÷18=5.5mmol/L(4舍5入则为5.6);如实测血糖值超出目标值2.0mmol/L值,则需追加的胰岛素量为2.0mmol/L÷5.5mmol/L=0.36(胰岛素单位)。如实测患者血糖值(必须是同一患者)超出的目标值为5.0mmol/L,则需追加的胰岛素量为5.0mmol/L÷5.5mmol/l=0.9(胰岛素单位)。如日用胰岛素总量为40~50U(用45中间值)按前例方法为X=1500÷45=33(mg/dl);33÷18=1.8(mmol/L)。如患者实际测得血糖值超出目标值2mmol/L,则需追加的胰岛素量为2÷1.8=1.1(近似于1)。一般超出3.0mmol/L需追加的胰岛素量3÷1.8=6(胰岛素单位)。其他依此类推。

3)改用口服降糖药:

T2DM患者短期胰岛素强化治疗后,考虑重新恢复口服降糖药的指征:空腹及餐后血糖达满意控制水平、全天胰岛素总量已减少到30U以下、空腹血浆C肽>0.4mmol/L、餐后C肽>0.8~1.0mmol/L,因感染、手术、外伤、妊娠和应激等原因用胰岛素治疗后,上述情况已消除时。

胰岛素泵治疗模拟正常胰岛素分泌

目前的胰岛素泵输注系统仍为开放性的(开环胰岛素输注系统,open-loop insulin delivery system),仍存在许多缺点;所以,闭环胰岛素输注系统(closed-loop insulin delivery system),即真正的人工胰腺(true artificial pancreas)应该是胰岛素泵发展的方向。

胰岛素泵的优点

主要表现在:

  1. 胰岛素的吸收更稳定,避免了血糖大幅度波动;
  2. 胰岛素泵可设定24个不同的基础给药量,“黎明现象”者在清晨血糖升高的最初2~3小时,设置此段基础率较其他时间段增加0.1~0.4U;
  3. 同一患者用胰岛素泵给药比强化治疗所需胰岛素总量减少10%~25%,使餐后胰岛素降低而减少低血糖的发生。对于那些胰岛素高度敏感的患者,由于胰岛素泵可以精确输注的剂量极小(0.1U),能有效预防严重低血糖的发生;
  4. 胰岛素泵具有一定的智能,能提示进餐、电量不足、胰岛素余量不足和导管堵塞等。胰岛素剂量可随时调整,与饮食和运动更好配合,提高患者的生活质量。

潜在缺点

主要有:①如果胰岛素输注中断2小时或以上,可增加DKA的发生风险;②装泵局部的感染,但风险较小;③体重增加。但上述这些问题都可以避免。另外,胰岛素泵治疗目前仍较昂贵。

适应证

胰岛素泵是电脑控制的高科技产品,所有需要胰岛素治疗并具有一定文化知识的患者都可作为安泵对象,包括:①T1DM;②新诊断有严重高血糖的T2DM;③纠正“黎明现象”;④反复发作低血糖用胰岛素治疗的糖尿病患者;⑤应用每日多次胰岛素注射法很难平稳地控制血糖的糖尿病患者;⑥糖尿病急性并发症、重症感染或围术期等;⑦妊娠糖尿病或糖尿病合并妊娠。

置泵方法

将所用物品备齐后携至患者床前,解除其顾虑,嘱患者取平卧或坐位,选择脐部两侧不妨碍活动之处为穿刺点。用0.2%碘酊消毒2次,将软管置式插头放置于持针器上,左手捏紧皮肤,右手持针,按下开关,针头即快速刺入皮下,拔出针芯,用护皮膜固定。根据患者安泵前胰岛素用量和血糖监测结果,计算并设定初始的胰岛素基础释放量和餐前大剂量(或追加剂量),设定完毕后将泵置于腰带或裤袋等处。在安泵过程中需认真检查胰岛素储液管和充注软管内有无气体,要立即排出直径1mm以上的气体。护士应熟练掌握不同浓度胰岛素的安装、调试及常见报警的处理,定时定量为患者输注餐前大剂量,同时教会患者掌握胰岛素剂量的计算和设定以及泵的操作技术和常见故障的处理。

泵胰岛素选择

应特别注意:

  1. 只能使用短效胰岛素以及超短效胰岛素类似物,不能使用中、长效鱼精蛋白锌胰岛素或超长效胰岛素类似物;
  2. 胰岛素的吸收速度和吸收曲线与用注射器皮下注射胰岛素类似,餐前追加的胰岛素将餐后血糖降低到理想水平后,皮下剩余的胰岛素作用还很强,可以引起低血糖,必要时加餐;
  3. 由于短效胰岛素分解成单体比较慢,而超短效胰岛素类似物分解成单体快,所以注入短效胰岛素的时间要比注入超短效胰岛素类似物的时间提前0.5~1小时;
  4. 胰岛素泵使用胰岛素的浓度是100U/ml,与人胰岛素笔芯的浓度相同;普通瓶装胰岛素的浓度是40U/ml,不能用于胰岛素泵治疗;
  5. 按要求定期更换针头和连接管,以防感染和堵塞;⑥根据进食量随时调整胰岛素追加剂量;
  6. 如果处在应激状态,可随时调整基础胰岛素注入量,待应激状态逐渐好转,要随时调整基础胰岛素注入量,以免发生低血糖。

胰岛素剂量设定

分为基础量的设定和餐前大剂量的设定两种:①基础量的设定:已用胰岛素治疗的患者改用胰岛素泵治疗,全天量一般较前减少10%~25%,将泵治疗全天量的40%~50%作为泵治疗的基础胰岛素量,再除以24小时即为每小时基础率。未用胰岛素治疗的患者可将每公斤体重0.22U作为基础胰岛素量,同样再除以24得到每小时的基础率。基础率每升高或下降0.1U/h,使餐前血糖及整个夜间血糖波动1.7mmol/L。可根据3餐前和夜间血糖监测调整基础率;②餐前大剂量的设定:用泵前每日胰岛素减少10%~25%后的胰岛素量的50%~60%或之前未用胰岛素治疗的患者可将0.22U/kg作为餐前大剂量,可平均分配于3餐前,也可按4∶2∶3∶1的比例分配于3餐前及睡前,然后再根据所测餐后血糖情况调整。

置泵后处理

主要注意:

  1. 置泵后的前3天内,每日监测血糖5~7次(如测3餐前、餐后2小时和睡前10时,甚至0时血糖),3天后视血糖控制情况改为每日3~4次(如空腹和3餐后2小时血糖),为调整胰岛素用量提供可靠依据;
  2. 置泵后3~7天为胰岛素剂量调整期,容易发生低血糖;
  3. 充注软管在皮下保留3~5天后需更换新的充注装置,重新安装皮下充注软管,新充注部位与原充注部位应相隔2~3cm以上;
  4. 要求患者及家属接受胰岛素泵相关知识教育。掌握胰岛素泵的性能、使用方法、注意事项和报警后的处理措施以及快速血糖测定法等。

胰岛素治疗应尽量减少或避免低血糖反应

低血糖反应是胰岛素应用过程中最常见而很难完全避免的并发症。4%的T1DM致死的原因是低血糖症。在DDCT研究中,强化治疗组低血糖症的发生率较常规组高3倍多。

低血糖症原因

胰岛素所致的低血糖症相当常见,可以说,使用胰岛素不可避免地会发生低血糖症。临床医师的根本任务是尽量减少低血糖症的发生,并避免出现严重低血糖症,因为一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处。

下列情况易发生低血糖:

  1. 胰岛素使用不当,剂量过大或混合胰岛素治疗时胰岛素比例不当;
  2. 注射胰岛素后饮食减少或未按时进餐;
  3. 脆性糖尿病;
  4. 肝、肾功能不全、饮酒和剧烈活动等;
  5. 血糖控制困难与血糖显著波动者;
  6. 2型糖尿病早期餐前反应性低血糖;
  7. 糖尿病严重肾病致肾功能减退时,对胰岛素和降糖药代谢降低或合并其他可引起血糖降低的系统疾病如恶性肿瘤等;
  8. 胰岛素的个体内变异性;
  9. 药物。

除了人们熟知的致低血糖药物外,氟喹诺酮类抗生素(如氟喹诺酮,fluoroquinolone)引起的低血糖症可能与膜离子通道衰竭、少突胶质细胞凋亡(oligodendrocyte apoptosis)及糖再灌注(glucose reperfusion)性氧化应激有关。严重低血糖症可进一步导致中心性脑桥髓鞘溶解症(central pontine myelinolysis,CPM)。左氧氟沙星(levofloxacin)和加替沙星(gatifloxacin)亦可引起低血糖症,如果同时使用了口服降糖药,则可导致严重的血糖下降。

临床表现

低血糖症发生时,患者可表现为饥饿、乏力、心悸、出冷汗、反应迟钝、意识模糊、嗜睡甚至昏迷等。有些患者发生低血糖症时,可无明显上述症状或仅表现为神经系统症状,应引起重视,尤其是夜间熟睡后,低血糖后由于交感神经兴奋,肾上腺素等胰岛素拮抗激素分泌增多,所以有些患者虽有低血糖反应,但是表现为高血糖(即Somogy现象)。

一般治疗与预防

应根据病因分别情况进行预防和处理。因胰岛素使用不当,剂量过大或混合胰岛素治疗时胰岛素比例不当引起者,应减少胰岛素剂量,而不是盲目加大胰岛素剂量。为避免低血糖症的发生,任何患者用胰岛素时均应被告诫:注意低血糖症状;注射胰岛素后应按时进餐;胰岛素剂量要准确;肝、肾功能不全者、老人和婴幼儿在应用胰岛素时应从小剂量开始,逐渐增加;注射胰岛素后不应马上进行体育锻炼。一旦发生低血糖症状应立即进食,若家属发现患者神志改变或昏迷应立即处理后送医院急救。

血糖控制困难与血糖显著波动

是临床上常见的低血糖原因。血糖控制困难与血糖显著波动的常见原因有:①存在应激因素,如严重感染和创伤;但是应激引起的血糖波动主要为显著高血糖,一般很少发生低血糖;②长期的食物摄取不足,导致肝糖原和肌糖原缺乏;这些患者因胰岛素缺乏,进食后没有或缺少糖原合成,血糖利用障碍,故显著升高;肝糖原和肌糖原因营养不良而消耗,加上胰岛素的作用,空腹时极易发生低血糖;③饮食治疗与胰岛素脱节,如随意进食、禁餐和饮酒等。应激因素和饮食因素引起者的治疗见有关章节。肝糖原和肌糖原缺乏所致者易被忽视,此时应鼓励患者定时进食,使体重恢复至标准水平(一般需要1个月以上),该段时间内的血糖控制应放宽,以不发生严重高血糖为原则。然后,逐渐增加胰岛素的用量至满意疗效。

正确处理其他不良反应

胰岛素抗药性

胰岛素制剂有种属差异,异种胰岛素具有免疫原性。人体多次接受动物胰岛素注射1个月可出现抗胰岛素抗体,又因靶细胞胰岛素受体及受体后缺陷以及胰岛素受体抗体等因素,极少数患者可发生胰岛素抗药性,即在无酮症酸中毒和无拮抗胰岛素因素存在的情况下,连续3天每日胰岛素需要量超过200U。此时应改用人胰岛素制剂或胰岛素类似物,必要时使用糖皮质激素(如泼尼松40~60mg/d)。经适当治疗数日后,胰岛素抗药性可消失。

胰岛素过敏反应

胰岛素过敏反应由IgE引发,有局部反应和全身反应两种情况。局部反应表现为注射部位瘙痒、荨麻疹或脂肪营养不良(皮下脂肪萎缩或增生);全身反应以荨麻疹、神经血管性水肿和过敏性休克为特征。处理措施包括更换胰岛素制剂或更换不同厂家生产的胰岛素,同时应用抗组胺药和糖皮质激素,必要时考虑脱敏疗法。严重过敏反应者应立即停用胰岛素,并按过敏性休克进行抢救。胰岛素过敏反应常在应用动物胰岛素后出现,表现为荨麻疹、紫癜、血清病样反应和血管神经性水肿,甚至是过敏性休克等,注射处局部可表现为红肿、灼热、瘙痒、皮疹和皮下硬结。使用外源性胰岛素多出现抗胰岛素抗体并导致胰岛素抵抗。患者对外源性胰岛素制剂过敏的情况较少见。Alvarez-Thull等报道1例妊娠糖尿病者对重组的人胰岛素和磺脲类药物均过敏,以致不能耐受任何药物治疗。血清中存在高滴度的抗胰岛素IgE抗体,患者需用糖皮质激素控制过敏症状和低血糖症。一般过敏反应轻者可换用纯度较高的胰岛素或人胰岛素,加用抗组胺药,重者可给予糖皮质激素或肾上腺素治疗。

  1. 局部反应:指注射部位出现水肿或瘙痒,常在注射后2~12小时发生,持续2小时后会逐渐消退。胰岛素注射部位皮下组织皮下脂肪萎缩,可能也是对胰岛素的某种过敏反应;胰岛素注射部位脂肪肥厚,可能是由于局部高浓度胰岛素的脂肪生成作用,偶尔是由于局部淀粉样变性(localized amyloidosis)所致。治疗方法:①注入胰岛素需深一点,应达到皮下组织;②经常变换注射部位;③注射部位热(湿)敷;④应用抗过敏药物。
  2. 全身反应:表现为荨麻疹、血管性水肿、呼吸困难和哮喘,重者可发生休克。全身过敏反应多半由于不纯的动物胰岛素或者胰岛素变质引起,也可能由于对胰岛素内的某种添加成分,如鱼精蛋白和Zn2+(锌离子)酚等过敏所致。为了避免过敏反应,应使用或换成免疫源性更低的高纯度胰岛素、人胰岛素或人胰岛素类似物。

胰岛素的脱敏治疗方法有两种:①紧急脱敏,将胰岛素溶于生理盐水中,稀释到0.1ml含胰岛素0.001单位时做脱敏试验。稀释方法:抽胰岛素4U,加入生理盐水400ml中,此时每毫升含胰岛素0.01U,抽取0.1ml开始皮下注射(其中含胰岛素0.001U),若无不良反应,以后每15分钟增加1倍剂量,直到加到需要剂量。如有休克,立即皮下注射肾上腺素,0.25~1.0mg,应给予皮质醇100~300mg溶于500ml生理盐水中滴注;②也可用非紧急脱敏,用上述脱敏液,从0.001U胰岛素开始,如无反应,每4小时皮下注射1次。第1日4次,每次加倍(即0.001、0.002、0.004和0.008U)。第2日,4次,从0.02U开始,每次加倍(即0.02、0.04、0.08和0.16U),以后依此递增至需要剂量。脱敏后应用胰岛素中途不宜停用胰岛素,以免以后再用胰岛素时又发生过敏反应。

水肿

胰岛素有水钠潴留作用,因此在开始用胰岛素治疗4~6周内可出现双下肢轻度凹陷性浮肿,一般系暂时性的,无需特殊治疗。

皮下脂肪萎缩或肥厚

应用纯度不高的动物胰岛素易发生注射部位皮下脂肪萎缩。反复同一部位注射易发生脂肪肥厚,主要可能与免疫反应介导的炎症后纤维化或刺激局部脂肪增生有关。处理要点是更换注射部位,改用高纯度胰岛素或人胰岛素。

屈光不正

在开始用胰岛素时,因血糖下降迅速,致晶状体和玻璃体中渗透压下降,水分逸出,屈光率下降而致远视,一般无需特殊处理,3周左右后可自行恢复。

高胰岛素血症与肥胖

体重增加与每日胰岛素剂量、使用方法及剂型有关。每日剂量越大,越易发生高胰岛素血症和肥胖。睡前用胰岛素也会引起体重增加。故在胰岛素治疗同时,特别是在肥胖的T2DM患者应强调积极的饮食控制和运动锻炼,使体重保持正常。加用双胍类药物或α-葡萄糖苷酶抑制剂有助于减少胰岛素用量,减轻外周高胰岛素血症,防止体重增加。

胰岛素和胰岛素类似物与肿瘤

一般来说,糖尿病患者发生某些肿瘤的风险就已经高于正常健康人群,其原因未明,可能与许多因素有关。从机体的整体水平上看,胰岛素主要调节碳水化合物代谢,而胰岛素样生长因子-1(IGF-1)主要调控靶细胞的增殖。多个研究表明,IGF-1在肿瘤的发生、发展及转移中起了重要作用,因而IGF-1受体(IGF-1R)是抗肿瘤药物的标靶。随着胰岛素类似物在临床上的广泛应用,其与人胰岛素相比的安全性受到了广泛关注,其中测定胰岛素类似物激活IGF-1R的能力成为评价其安全性的常用指标。

20多年前就有关于IGF与肿瘤关系的研究报道。现已明确,多种肿瘤细胞系及人类肿瘤细胞都能表达IGF-1R,生理浓度的IGF通过自分泌、旁分泌及内分泌对许多肿瘤细胞系有促有丝分裂作用。流行病学研究发现,高循环水平的IGF-1与乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和肺癌的发病率升高相关。在多种肿瘤(如乳腺癌和多发骨髓瘤)中,IGF-1和IGF-2的表达水平是升高的。除了与肿瘤的生长相关外,多个研究还发现抑制IGF-1R可以抑制不同癌细胞的转移。

适时使用胰岛素治疗对许多糖尿病患者来说是唯一的有效方法,使用非人类胰岛素的安全性值得尤为关注。临床上常用的短效、中效和长效胰岛素分别用来模拟生理性餐后和基础胰岛素的作用。在传统的人胰岛素治疗中,短效的人胰岛素因需提前在餐前30分钟注射而不便于使用;中长效的中性鱼精蛋白锌人胰岛素(NPH)有明显峰值和较大的变异性,容易导致低血糖症。通过修饰胰岛素链的分子结构而产生的胰岛素类似物可以解决这些问题。

从现有的细胞学研究结果看,地特胰岛素的IGF-1R受体亲和力及促有丝分裂能力低于人胰岛素,甘精胰岛素在体内转化为代谢产物M1和M2后,与IGF-1R的亲和力和促有丝分裂能力亦与人胰岛素相似,但未转化的甘精胰岛素与IGF-1R的亲和力和促有丝分裂能力高于人胰岛素。随着更多的关于胰岛素和IGF-1研究的开展,胰岛素及其类似物的安全性也会更为明确,但目前的资料还不能做出指导临床用药的结论,医师应该根据循证资料,结合患者的具体情况做出决策。