FSH促卵泡激素不敏感综合征(内分泌学 腺垂体疾病)

促卵泡激素（FSH）不敏感综合征（FSH insensitivity syndrome）系指FSH受体（FSHR）基因失活性突变引起的卵巢发育不全，临床表现为原发性或继发性闭经。亦称为未开发卵巢综合征（savage ovarian syndrome）、抵抗性卵巢综合征（resistant ovarian syndrome）、不敏感性卵巢综合征（insensitive ovary syndrome）、促性腺激素抵抗性卵巢综合征（gonadotropin resistant ovary syndrome）和高促性腺激素卵巢功能早衰（hypergonadotropic premature ovary failure），在男性中，只有不同程度的生精障碍，除不育外无特殊表现。FSHR的活化性突变引起FSH过敏感综合征。

FSH-β/FSHR突变/基因多态性引起FSH不敏感

女性人群中，卵巢组织对FSH的敏感性存在明显差异，其原因主要来源于FSH受体（如Ser680Asn与Thr307Ala）和雌激素信号途径中多种因子的多态性。因此，这些多态性位点可作为评价卵巢对FSH敏感性的遗传标志物。

FSHR失活性突变与基因多态性

FSH受体基因的失活性突变导致高促性腺激素性性腺功能减退症。FSHR基因突变首先在芬兰有卵巢早衰妇女中被证实。在6大家系中共有22人有卵巢早衰。这些患者均有FSHR基因的第566位核苷酸由胞嘧啶转变为胸腺嘧啶（C→T），导致A189V突变，使FSHR与FSH结合容量减少，发生频率0.96%。以后在不同的国家和不同人群中该突变致FSH不敏感综合征也得到证实。已报告的FSHR基因突变可分为错义突变和无义突变：

1. A189V见于芬兰和瑞典，此种突变使FSHR结合容量减少；
2. N224V在FSHR的细胞外区，此种突变型FSHR不能与FSH结合；
3. L611V位于FSHR 第3胞外袢，此种突变使FSHR与FSH结合后的腺苷环化酶活性降低；
4. I166T突变使FSHR在细胞表面的表达受阻；
5. R573C突变使信号转导障碍，导致原发性闭经和卵巢萎缩，卵泡在初级卵泡期即停止发育；
6. FSHR基因和KAL基因同时突变导致FSH不敏感综合征伴Kallmann综合征。

FSH受体及其常见突变位点

注：□表示失活性突变；●表示活化性突变；○表示氨基酸残基；两氨基酸残基间的线条表示相应外显子编码的肽段起点和终点

FSHR多态性与FSHβ亚基突变

已发现的FSHR多态性位点有370（细胞外区）和680（细胞内区），一般不引起FSH不敏感综合征。但卵巢粒层细胞瘤的发生与血FSH长期升高或FSH受体基因的活化性突变有关。FSHβ亚基突变可导致FSH不敏感综合征。

女性患者以闭经/第二性征发育差/卵巢早衰为特征

卵巢大体标本形态和大小正常，少数患者的一侧卵巢呈条索状或发育不良。原发性闭经者的卵巢包膜坚实，表面光滑，看不到成熟卵泡。皮质增厚，只有少数原始卵泡或初级卵泡，无成熟卵泡、黄体和白体，基质细胞增生，无淋巴细胞浸润。子宫内膜无增殖期和分泌期改变。继发性闭经者的卵巢表面不光滑，偶见成熟卵泡及闭锁卵泡，亦可见黄体和白体（以前有过排卵）。除一侧卵巢呈条索状者的输卵管短而细外，子宫输卵管均正常，少数病例有双角子宫、一侧肾脏不发育或脊椎裂畸形。原发性闭经者一生中无自发性月经来潮，第二性征发育较差，如乳腺发育差，乳晕着色淡，阴毛稀少，幼稚性外阴。继发性闭经者有月经初潮，但以后逐渐变得不规则，最后在40岁前闭经（卵巢早衰）。在月经停潮过程中，可出现阵发性脸潮红和微汗等更年期综合征症状。因雌激素分泌少而有阴道干燥，性交困难。

男性患者以精子减少为特征

FSHR基因突变男性的睾丸可正常或小于正常，精子形态正常，但精子数目减少。第二性征发育无障碍，性欲一般正常，但睾丸小，无精子或精子减少；有些男性患者的表型和生育力正常。

从原发性闭经/卵巢早衰/男性不育病例中筛查本综合征

在青春期前，由于卵巢处于静止期，故本综合征的诊断较困难，往往到青春期发育后仍无月经来潮才被确诊。实验室检查特点是：

1. 血或尿FSH明显升高（＞40U/L以上）。
2. 血E₂明显降低。
3. 对大剂量人绝经后促性腺激素（HMG）或基因重组的人FSH无反应（血E₂无升高）。注射HMG 15天后再注射5000U的HCG也无排卵或月经来潮，有的患者有撤退性阴道出血，但无排卵。
4. 个别患者服氯米芬后有血E₂和E₃升高，但FSH和LH不升高。
5. 染色体核型正常。

FSH不敏感综合征的诊断依据为：

1. 原发性闭经或40岁前绝经；
2. 血或尿FSH明显升高，LH正常，血E₂明显降低；
3. 男性睾丸小，无精子或精子减少，不育；
4. 双侧卵巢大小正常，但无成熟卵泡或少量成熟卵泡或闭锁卵泡；卵巢对大剂量HMG、重组的人FSH加LH刺激无E₂升高和排卵反应；
5. 卵巢活检支持本综合征的诊断（见前述）；
6. 染色体核型正常；
7. FSHR基因突变。

FSH不敏感综合征与LH/GnRH不敏感综合征/卵巢衰竭/睾丸女性化鉴别

1. FSH不敏感综合征/LH不敏感综合征/GnRH不敏感综合征的鉴别：与LH不敏感综合征、GnRH不敏感综合征的鉴别参见此表。由于FSHβ亚基突变而使突变型FSH不能与正常的FSHR结合，同样有FSH作用缺失而引起与FSHR基因失活性突变病例相似的临床表现。FSHβ突变患者的FSHR正常，故卵巢对外源性HMG或重组的人FSH刺激后卵巢有反应，这与FSHR基因突变所致的FSH不敏感综合征不同。
2. 与其他高促性腺激素性卵巢功能衰竭的鉴别：本综合征特点为染色体正常而有高促性腺激素性卵巢功能衰竭，故还应与其他原因引起的高促性腺激素性卵巢功能衰竭鉴别（下表）。
3. 与46，XY性发育障碍的鉴别：有原发性闭经，需与完全性睾丸女性化鉴别。后者由于雄激素受体（AR）缺陷、5α-还原酶缺陷和AR后缺陷所致。临床上有女性表现型外阴，青春期无月经来潮，外生殖器畸形，有睾丸或假会阴阴囊尿道下裂，染色体核型46，XY，青春期有男性第二性征发育。

高促性腺激素性卵巢功能衰竭综合征的鉴别

注：AR：雄激素受体；N：正常；↓：下降；↑：升高

卵巢楔形切除术和FSH治疗有效

目前无有效治疗方法。卵巢楔形切除术和大剂量肌注FSH（1350～3150U）的疗效较差，少数患者可怀孕。