引起卵巢性闭经的原因及治疗方法(内分泌学 女性性腺疾病)

卵巢性闭经是由于卵巢内源性雌激素缺乏而发生的闭经。引起卵巢内源性雌激素缺乏的原因有先天性卵巢发育不全、卵巢功能缺陷、卵巢激素分泌周期异常、卵巢结构破坏以及卵巢肿瘤等。人工周期试验阳性，血促性腺激素水平增高。

引起卵巢性闭经的常见主要病因有：①先天性无卵巢或卵巢发育不良（少见）；②卵巢被破坏，如手术、放疗、炎症；③卵巢肿瘤：有些卵巢肿瘤可产生雄激素，通过抑制卵巢功能而导致闭经；④卵巢早衰：40岁前闭经者伴不同程度的更年期症状。

卵巢发育不全伴有第二性征缺如和子宫发育不良

1. 先天性卵巢发育不全：又称先天性卵巢发育不全综合征（Turner综合征）或Schereshevkii-Turner XO综合征；除45，XO外，其他染色体核型为45，XO/46，XX；45，XO/47，XXX；46，Xi（Xq）等。
2. Noonan综合征：Noonan综合征以及与该综合征相关的Leopard综合征、心-面-皮（cardio-facio-cutaneous）综合征、Costello综合征及神经纤维瘤病1型是一种罕见的遗传性疾病，其发病与丝裂原活化蛋白酶（RAS-MAPK）通路功能障碍有关。
3. 多X综合征：患者的一个细胞至少含有3个X染色体，以47，XXX最常见。其临床表现与Turner综合征相似，但卵巢发育不全引起的原发性闭经及不孕发生率明显低于Turner综合征。外表如正常女性，但常伴有智力低下甚至精神异常。乳腺发育不良，卵巢功能异常，月经失调或闭经。有生育能力或不育，可伴有眼距宽、内眦赘皮、下颌突出、多发性骨骼畸形（如尺桡骨连合，第5指弯曲，髋膝外翻，脊柱侧凸，骶椎畸形）等。
4. 单纯性性腺发育不良症：单纯性性腺发育不良症（pure ovary failure syndrome）即Savage综合征。可能因环境或X染色体长臂部分发生较小的缺陷导致卵巢不能正常发育所致。临床表现为原发性闭经，第二性征如外阴、乳腺、腋毛、阴毛等均可正常发育。体格和智力发育正常。无身材矮小、蹼颈、肘外翻等畸形。血卵巢激素水平低下，FSH和LH升高。孕激素撤退试验阴性，腹腔镜检查或剖腹探查时仅见一条索状性腺。病理可见卵巢呈脂肪带状，伴大量原始绒毛，可见不同区域的间质细胞增生。除极少数患者外，无生殖细胞或各级卵泡。
5. 卵巢不敏感综合征：原发性闭经或30岁以前继发性闭经的女性，内源性促性腺激素水平升高，卵巢内有正常卵泡存在，但对大剂量内、外源性促性腺激素刺激呈低反应者，称为卵巢不敏感综合征（insensitive ovarian syndrome）或卵巢抵抗综合征（resistant ovarian syndrome，ROS）。病因可能是由于卵巢促性腺激素受体或受体变异或受体后缺陷，使卵巢对促性腺激素的敏感性降低，从而使卵泡处于休止状态，不能发育成熟和排卵，E₂分泌减少，内源性促性腺激素升高。也有学者认为是缺乏腺苷酸环化酶，或由于自身免疫因子对促性腺激素不敏感。临床上ROS较特发性卵巢早衰POF少见，占高促性腺激素性闭经的10%～20%。

单侧条索状卵巢以女性表型和继发性闭经为特征

单侧条索状卵巢综合征（unilatered streaked ovarian syndrome）又名单侧条索状卵巢（Slotnick-Goldfarb综合征）或46，XY索状卵巢综合征。第二性征为典型女性，子宫和输卵管形态大致正常，双侧卵巢发育不良，可有月经初潮，但经量较少，逐渐趋于月经稀发或继发性闭经，部分患者在闭经发生前后可出现围绝经期样表现，如无排卵，基础体温单相，原发不孕。妇科检查见外生殖器及阴道正常，子宫与育龄妇女者相同大小。腹腔镜检查见左侧卵巢呈纤维条索状，右侧卵巢发育不良，无排卵及黄体形成。激素测定提示卵巢激素水平低下，促性腺激素升高。染色体核型46，XX。诊断性刮宫无腺体或间质，内膜萎缩。

卵泡膜增殖综合征伴肥胖/多毛/乳腺萎缩/阴蒂肥大

卵巢增大者为卵泡间质增生，间质内有数个或岛状黄素化卵泡膜细胞增生（间质卵泡膜增生）；若伴男性化表现时称为卵泡膜增殖综合征（hyperthecosis syndrome），是一种严重的多囊卵巢综合征。大部分患者开始表现为月经减少，逐渐发展为继发性闭经，常伴有肥胖。面颊部、下颌及颈部多毛，可见胡须，喉结增大，乳腺萎缩或伴阴蒂肥大。阴道壁光滑，宫颈、子宫正常大小，双侧卵巢增大。血E₂和孕激素降低，睾酮增高，LH和FSH正常。地塞米松抑制试验正常，对氯米芬无反应。部分患者可并发糖尿病、高血压、甲减、黑棘皮病等，少量患者可出现持续性高雌激素血症，从而可导致子宫内膜增生过长，甚至出现子宫内膜腺癌。

先天性肾上腺皮质增生以女性表型/原发性闭经/性发育不良/子宫-卵巢细小为特征

大多数为女性表现型。由于17α羟化酶缺陷，孕酮和孕烯醇酮不能转化为17α-羟化酮和17α-羟孕烯醇酮，雌激素前体物质缺乏导致卵巢和肾上腺雄、雌激素合成障碍，皮质醇合成受阻；而不需17α羟化酶的皮质酮、去氧皮质酮生成增加，引起水钠潴留并对醛固酮产生抑制的作用，如果合并18α羟化酶缺陷，可以出现低醛固酮血症。雄激素/雌激素缺乏表现为原发性闭经，女性表现型，多数本症患者无第二性征发育。无腋毛、阴毛，体毛稀少，皮肤皱纹增多，尤以面部为著，乳腺不发育，外生殖器呈女性无畸形，幼儿型子宫，卵巢小，骨龄延迟。皮质醇缺乏以午后较重的疲乏、精神萎靡，语音低微，肌肉无力明显；肢体的麻木刺痛；皮肤的色素沉着，以暴露部位较重。皮质酮和去氧皮质酮增多引起水钠潴留，产生明显的低血钾、高血压、碱中毒、肌无力或周期性瘫痪发作。

血清皮质醇、E₂、T、K⁺降低，Na⁺、LH、FSH、孕酮、去氧皮质酮增高；尿17-KS、17-OHCS减少，ACTH试验反应差，尿17-KS、17-OHCS不增加或稍增加；ECG表现为低钾血症；染色体核型为46，XX或46，XY。注意与其他卵巢酶缺陷症、卵巢早衰鉴别，还要注意和子宫发育不良、Addison病等区别。

17，20碳链裂解酶缺陷综合征（17，20-desmolase deficiency）是X性连锁遗传病。该酶的缺乏使17α羟孕酮和17α羟孕烯醇酮不能转化为雄烯二酮和脱氢表雄酮，从而在卵巢阻断了雄激素和雌激素的合成，出现低雄激素-低雌激素血症，导致原发性闭经，第二性征发育差或不发育。对肾上腺皮质激素的合成影响较小，有时可出现轻度的肾上腺皮质功能亢进症状。多见于20岁左右女性，原发性闭经或原发不孕；女性外貌，第二性征不发育或发育不良，阴毛和腋毛缺如或稀疏，乳腺不发育，外生殖器无畸形，幼儿型子宫，卵巢小，骨龄停留在青春期以前水平；可有向心性肥胖、性欲减退。血E₂、睾酮甚低，LH、FSH和孕激素上升；血糖升高或OGTT异常；尿17-羟皮质类固醇、17-酮类固醇、孕二酮及孕三酮增加，但应注意与其他卵巢酶缺陷症、子宫发育不良、肾上腺皮质功能亢进症、糖尿病等相区别。

卵巢早衰以早发性高促性腺激素血症为特点

由于卵巢功能衰竭所致的40岁以前的高促性腺激素性闭经称为卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）。

卵巢肿瘤以高促性腺激素血症和体质消耗为特点

因破坏卵巢结构，干扰卵巢功能。同时产生某些激素影响下丘脑-垂体-卵巢轴功能及子宫内膜反应性。患者处于恶性消耗状态，影响生殖激素及其调节因子的生物合成。患病后精神状态不佳，紧张、恐惧、焦虑时不良心境对下丘脑-垂体-卵巢的影响而引起闭经可搜索相关篇幅。

其他疾病引起继发性闭经

多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）又称Stein-Leventhal综合征，PCOS是引起生育期女性继发性闭经的最常见原因。

自主神经性卵巢功能障碍综合征

即Curtius typeⅡ综合征或称卵巢功能异常综合征、副交感神经紧张综合征、血管运动神经失调综合征等，其病因未明。有人认为，卵巢神经功能障碍，抑制间质组织分泌，导致下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调，出现卵巢功能不全的表现。临床表现主要是：①卵巢功能不全的表现：如闭经、月经过多、月经不调、生殖器发育不全等；②自主神经功能失调的表现：如手足厥冷、肢端发绀、无力、易出汗、血管神经性水肿等；③其他表现：如习惯性便秘、肠胃功能紊乱、血管紧张性间歇性跛行和大理石样皮肤改变等。

卵巢过度抑制综合征

病因为长期口服避孕药导致下丘脑-垂体-卵巢轴功能过度抑制，引起卵巢分泌雌激素减少，子宫内膜变薄和分泌功能改变，出现月经稀少以至闭经，重者可长期闭经。本征诊断的临床表现主要为继发性闭经，大部分妇女在服用避孕药后均有月经减少、经期缩短，可闭经1个月；服药4～5个月者可闭经1～3个月；但一般都能自行恢复。6个月仍不恢复可考虑为药物过度抑制，同时出现乏力、食欲不振、恶心、头痛、头晕、色素沉着、乳腺胀痛、白带增多、黄褐斑及腓肠肌痉挛等症状。有的可出现溢乳，但闭经和溢乳不一定同时出现。由于长期服用避孕药致使卵巢过度抑制而萎缩，停药后也不能马上恢复，重者可长期闭经导致不育。诊断时应常规询问服药史，必须排除正常妊娠。对闭经溢乳者，应检查肾上腺皮质和甲状腺功能，必要时，加做蝶鞍摄片、肾上腺影像及LH-RH兴奋试验以帮助诊断。

运动性闭经

运动性闭经（exercise-related amenorrhea）常见于女性运动员，由于长时间参加剧烈的体育训练和比赛活动，使下丘脑-垂体功能出现异常，引起月经初潮推迟、暂时性月经紊乱或闭经。在长跑运动员中闭经的发生率可高达90%，而芭蕾舞演员则高达79%。运动训练使血中的去甲肾上腺素和肾上腺素增高，后者对下丘脑-垂体-卵巢轴产生作用；运动应激使CRH/ACTH分泌亢进，皮质醇增高，后者可致使GnRH及促性腺激素功能下降，导致生殖功能紊乱，同时雄激素上升，对下丘脑和垂体产生反馈抑制作用，使FSH降低，导致卵泡发育差，E₂亦下降，而CRH分泌亢进亦使内源性阿片肽活性增强，抑制GnRH、促性腺激素和卵巢的甾体激素分泌；过度的大负荷训练加上饮食对脂肪的控制，使体脂减少过度，以至不能维持月经和排卵。根据患者的运动史和上述表现及有关检查，此症不难诊断，但应排除器质性疾病。

更年期综合征

更年期综合征（climacteric syndrome，menopausal syndrome）是标志妇女由中年向老年过渡的自然生理过程。随着卵巢的排卵和卵泡的闭锁，E₂和E₁水平明显减少，孕激素不能合成，睾酮及雄烯二酮均减少。在垂体，由于失去了上述激素的反馈抑制作用，FSH、LH及PRL升高伴FSH/ LH≥1（表明卵母细胞完全消失，是绝经的标志）。卵巢和垂体激素的上述变化引起下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调，导致新陈代谢障碍、自主神经功能紊乱、雌激素靶器官的萎缩和退行性变，以至出现躯体及神经症状。

手术/放疗/化疗/感染导致卵巢毁损

1. 手术：切除一侧卵巢组织后，卵巢分泌的激素下降，使FSH升高，骨质疏松及更年期症状出现的机会增加。
2. 放疗：腹部及盆腔放射剂量＞8Gy可引起卵巢性闭经；20～30Gy大多发生永久性卵巢功能衰竭；2.5～8Gy可能发生暂时性或永久性卵巢功能衰竭，即使恢复或保留卵巢功能，卵泡储备功能也下降。≤1.5Gy则无明显影响。
3. 化疗：化疗药物尤其是烷化剂对生殖细胞有损害作用。患者有月经紊乱，以闭经多见，经激素检查亦有卵巢功能衰竭。治疗开始时年龄较大的患者和使用环磷酰胺（CTX）累积剂量高的患者更易发生。年轻的患者化疗后恢复卵巢功能的可能性大。
4. 感染：儿童期、青春期患病毒性腮腺炎性卵巢炎可致卵巢功能部分或全部丧失，造成卵巢性闭经。严重的结核性、淋菌性或其他化脓性盆腔炎亦破坏卵巢组织，造成卵巢功能减退。
5. 其他环境因素：如大量使用杀虫剂可损伤生殖细胞。有资料表明，吸烟嗜好（吸烟年数）与绝经年龄呈负相关。提示吸烟女性发生卵巢性闭经的危险性增加。
6. POEMS综合征：POEMS综合征是一种少见的浆细胞克隆增生性疾病，多数伴有多发性神经病（polyneuropathy）、器官肿大（organomegaly）、内分泌病（endocrinopathy）、M蛋白（m-protein）和皮肤改变（skin changes），病变与浆细胞分泌大量的VEGF和淀粉样物质沉着有关。近年主张用干细胞移植（stem-cell transplantation）和化疗治疗本综合征。

根据下丘脑-垂体-卵巢功能检查确定病变部位

卵巢性闭经者的基础体温为单相型。阴道脱落细胞涂片，仅是中底层细胞，无或很少表层细胞（表示卵巢功能中度或高度低落）。如宫颈黏液持续出现典型结晶，说明雌激素过高；如无结晶形成或仅有不典型结晶，多为雌激素过低；如排列成行的椭圆体而无羊齿叶状结晶出现，则为妊娠现象。孕激素试验阴性提示卵巢功能不足或子宫内膜反应不良。卵巢衰竭者E₂、P略低，FSH＞40U/L、LH＞30U/L；单纯LH增高（LH/FSH＞2∶1～3∶1）提示PCOS；对于多毛等伴有男性化体征者应测定睾酮、DHEA、尿17-KS，必要时测定皮质醇、17-羟孕酮（17-OHP）及PRL等。抗卵巢抗体、抗核抗体及抗甲状腺、抗肾上腺抗体等的检测可协助自身免疫性POF的诊断。抗苗勒管素升高还可能是下丘脑性闭经和下丘脑性无排卵、卵巢早衰及子宫内膜异位的病因。因此，抗苗勒管素可作为女性生殖功能和无排卵的标志物。

应用促性腺激素兴奋试验/腹腔镜/卵巢影像确定卵巢病变

HMG 150U/d肌注，共10～14天，或纯FSH75U/d，共10～14天，以观察卵泡发育情况和激素反应，有卵泡发育或排卵者为垂体性闭经，反之为卵巢不敏感综合征。对于卵巢衰竭者，GnRH试验显示垂体促性腺激素基值增高，FSH、LH反应明显。氯米芬刺激试验时，先测基础FSH。月经第5～9天服氯米芬100mg/d，于第10天再测血FSH浓度，一般以FSH≥25U/L为异常，提示卵巢储备功能下降。近年的研究发现，卵巢储备功能下降的最早表现是血清抑制素B的下降变化。预测闭经患者的卵巢储备对其早期诊断有重要意义，尤其在闭经前月经紊乱期（此期病程6个月～6年），FSH随卵泡发育和闭锁而波动，卵巢储备功能下降，若在该期尽早诊断，应用雌激素则可能通过降低FSH以制止无效的卵泡消耗，从而保护更多的卵泡，赢得治疗时机，增加生育机会。

腹腔镜下卵巢活检有助于诊断及对治疗预后的估计。卵巢影像学检查可了解卵巢形态、大小、卵巢发育及卵巢肿瘤。经阴道B超检查可了解卵泡的发育情况。

高雄激素血症是卵巢性闭经诊断的关键问题，测定血清睾酮、DHEAS和17-OHP，一般可得出初步结论，如果诊断仍有困难，应进行地塞米松抑制试验，见表3-17-16。

高雄激素血症的鉴别诊断

注：①血清睾酮和DHEAS为诊断高雄激素所致慢性无排卵的非特异性检查；②以上数值为月经周期中卵泡期的测得水平。DHEAS：dehydroepiandrosterone sulfate，去氢异雄酮硫酸盐；CAH：congenital adrenal hyperplasia，先天性肾上腺皮质增生

无生育要求者采用雌激素替代治疗

卵巢衰竭者多病程迁延，治疗困难，应根据患者的个体情况分别处理。治疗越早，卵巢功能恢复的可能性越大。雌激素替代治疗（ERT）可促进并维持第二性征及正常的女性心理，防止骨质疏松及冠心病。加用孕激素以抵消长期ERT的不良反应，保护子宫内膜，避免子宫内膜癌的发生。

有生育要求者行生育诱导治疗或辅助生育

POF恢复排卵及妊娠多发生于HRT期间或之后，提示雌激素有助于促进衰退卵巢内残留卵泡发育的功能。

诱导排卵

由于高水平的促性腺激素可导致自身受体量下降，故给予外源性GnRH-A，抑制内源性FSH至绝经前水平，促使卵巢卵泡生长同步化（synchronization），当停药抑制撤除时，快速升高的FSH可刺激卵泡发育而排卵。闭经后诱导排卵的基础是以雌激素或GnRH-A来抑制FSH水平。FSH值与诱发排卵成功率的关系显示FSH＞30U/L成功率明显下降，＞50U/L则更难。另外，还与闭经的时间有关，病史＜1年者在治疗后的排卵率与妊娠率明显高于＞1年者。卵巢功能衰退患者用氯米芬治疗的效果差，用药后内源性FSH的进一步升高可加速卵巢功能衰退，故不宜用本药促进排卵。

一般主张使FSH维持在5～10U/L为宜，不宜抑制过度。Kaufmann主张在撤退性出血第5天开始，结合型雌激素1.25mg或美雌醇（炔雌醇甲醚）0.08mg连续14天，继之加用甲羟孕酮5mg/d，共7天；如此进行3～4个周期，停药1～2个月，观察有无排卵。GnRH-A疗法：给予GnRH-A约900μg/ d，使垂体降调节，在FSH降至20U/L左右时，可见卵泡发育，一般服药2～5周，当FSH降至＜20U/L时，可给予足量HMG/ HCG，通常HMG为常用量的2～4倍（300～600U/d），往往需给药10天以上。但对FSH＞50U/L，补充雌激素仍不能使FSH下降者，不宜使用HMG。

免疫抑制

由于POF（20%）可有自身免疫因素，故对自身免疫性POF及ORS，在上述治疗的同时并用糖皮质激素或血浆置换，大部分患者可能有暂时性改善。

辅助生育

卵子赠送为POF患者的生育提供了可能的途径，尤其是染色体异常者，可借此获得正常后代。