Kallmann综合征临床表现与诊断依据(内分泌学 神经内分泌疾病)

Kallmann综合征可为散发性或家族性，男女均可发病，以男性为主。临床以散发病例居多，家族遗传性Kallmann综合征仅为总数的1/3，其中64%为常染色体显性（KAL-2），25%为常染色体隐性（KAL-3），10%为X连锁遗传（KAL-1）。临床特点为性腺功能减退和嗅觉障碍。第二性征发育不全、性功能障碍、阴茎和睾丸发育不良的严重程度不尽相同。同时，嗅球和嗅束发育受影响的程度也可不一，部分患者仅有选择性嗅觉减退。Hamilton等根据嗅觉障碍的程度将本综合征分两型：Ⅰ型患者嗅不出任何气味，而Ⅱ型患者可嗅出部分强烈刺激性气味。

嗅觉-性发育障碍是Kallmann综合征的特征表现

本病的早期诊断线索是：①嗅觉缺失或减退；②睾丸、阴茎发育不良，类宦官体型，第二性征发育差或不发育；③女性原发性闭经，内外生殖器幼稚和不育。④青春晚期血睾酮、E₂、LH、FSH水平均低下，LH脉冲消失，GnRH刺激试验表现为反应延迟（提示病变在下丘脑）；⑤骨龄落后，嗅球发育不良；⑥染色体核型正常；⑦相关基因突变。

1. 低促性腺激素性性腺功能减退：多数男性患者身材细长，个子高，指距＞身高，下部量＞上部量，呈类宦官体型。睾丸大小反映GnRH缺乏程度，睾丸细小或隐睾说明GnRH严重缺乏。阴茎细小，有乳腺发育，至青春期第二性征缺如。女性患者的内外生殖器发育不良，至青春期无月经，不出现第二性征发育，但儿童期的生长和身高正常。FGFR1突变引起Kallmann综合征的性腺发育延迟和功能减退可恢复而嗅觉障碍不可逆，患者多伴有心理障碍和性格变异，不过其发展十分缓慢。下丘脑性性腺功能减退用GnRH和性激素替代治疗效果较佳，未经治疗或治疗不当者常并发骨质疏松症和男性乳腺发育。
2. 嗅觉丧失或嗅觉功能减退：可完全无嗅觉或仅有嗅觉减退。由于儿童的嗅觉障碍不易被早期发现，因此对性腺发育不良者应行临床嗅觉试验（clinical smell test），如UPSIT试验（the University of Pennsylvania Smell Test），以早期诊断。为方便起见，也可将氨水、食醋、香水按浓度梯度配成几种等级来测定嗅觉功能。
3. 其他发育障碍表现：可有色盲、兔唇、腭裂、耳聋、短骨畸形、肾畸形、先天性心脏病等。大部分患者伴有肥胖，部分患者存在心理障碍和性格变异。Kallmann综合征可合并眼缺失-心脏畸形-后鼻孔闭锁-生长发育迟缓-泌尿道畸形-耳畸形-聋哑综合征（CHARGE 综合征，coloboma of the eye-heart defects-atresia of the choanae-retardation of growth and/or development-genital and/or urinary abnormalitiesear abnormalities and deafness syndrome，CHARGE syndrome；CHD7突变所致）、颅咽管瘤、Klinefelter综合征、软骨发育不良症、单侧肾不发育等。

辅助检查为诊断提供依据

血FSH、LH、睾酮（男性）或E₂（女性）和尿17-KS降低，HCG刺激试验显示血睾酮或E₂明显升高，GnRH兴奋试验显示垂体LH分泌反应延迟，LH脉冲消失。男性患者精液检查无精子，但染色体检查正常（46，XY）。由于性激素缺乏，骨骺融合延迟，骨龄落后。头颅MRI显示嗅球和嗅束不发育或发育不全。嗅觉功能测定为无功能或功能减退。伴其他先天异常的相应辅助检查可发现异常。

嗅觉轻度减退者需与引起HH的其他疾病鉴别

1. 选择性LH缺陷症：又称为“生殖型”无睾综合征或可育性类宦官综合征，患者血清LH和睾酮降低，但血FSH正常。典型表现为乳腺发育，男性第二性征发育差，精液中仅可见极少量精子。
2.  孤立性HH：孤立性HH（isolated hypogonadotropic hypogonadism，IHH）是HH中的常见类型，不伴嗅觉障碍。由于LH和FSH分泌受损，青春期发育完全或部分缺乏。其发病机制是GnRH受体基因（如GPR54受体）突变使GnRH与受体的结合或配基诱导的信号传导异常，引起程度不等的LH和FSH不足。而Kallmann综合征合并嗅觉障碍，其发病机制是X染色体的KAL-1基因（编码anosmin）、FGFR1或其他基因突变导致嗅觉神经元和GnRH分泌神经元发育不良所致。
3. 体质性青春期发育延迟：多有青春期发育延迟家族史，又称为特发性青春期发育延迟，由于有第二性征发育延迟，应与Kallmann综合征鉴别。患者虽有第二性征发育延迟，但一般体检无异常，生殖器无畸形。身材矮小，身高和发育与骨龄相符，但骨龄落后于实际年龄。GnRH兴奋试验显示LH反应正常，无嗅觉障碍，成年时第二性征发育可完全正常。一般无需治疗。
4. Turner综合征：女性Kallmann综合征患者表现为原发性闭经，内外生殖器呈幼稚型，无生育能力。与Turner综合征的女性患者临床表现相似，两者需要进行鉴别。Turner综合征有原发性闭经、条索状性腺、子宫发育不良、乳腺发育差、外生殖器幼稚、身材矮小、后发际低、颈短、颈蹼及肘外翻。患者有X染色体的数目畸变及结构畸变。血E₂低下，LH和FSH增高，染色体检查异常（以45，X0最常见）。
5. X-性连锁先天性肾上腺皮质发育不良症：X-性连锁先天性肾上腺皮质发育不良症（adrenal hypoplasia congenita，AHC）的病因为DAX1基因突变。DAX1基因编码激素核受体家族成员的转录调节因子，该基因突变后，表达该转录调节因子的下丘脑、垂体、肾上腺和性腺功能减退。在HCG的诱导下，患者可有雄性化，但不一定能诱导精子生成。AHC的特点是起病于幼儿期的原发性肾上腺皮质功能减退，而HH往往到青春发育期才被查出。
6. 其他伴有HH的遗传综合征：性幼稚-多指（趾）畸形（Laurence-Moon-Biedl）综合征表现为性发育不全、自幼肥胖、智力障碍、视网膜色素变性、多指（趾）或并指畸形。Prader-Willi综合征患儿出生时肌张力低下，出生6个月后由于过食而肥胖，10岁后可出现糖尿病（口服降糖药物有效），多有智力障碍、特殊面容（如小下颌、鱼口样嘴等）和性腺功能减退。肥胖-生殖无能综合征常伴肥胖（以躯干近端最明显）、下丘脑功能紊乱（多饮、体温不稳定等）、视力障碍及视野缺损等表现。瘦素/瘦素受体、激素原转换酶-1或kisspeptin受体突变患者可有Kallmann综合征的部分表现，应注意鉴别。