再生障碍性贫血的病因研究(血液病学 再生障碍性贫血)

再生障碍性贫血（再障）是指由化学、物理、生物因素或不明原因引起的骨髓造血功能衰竭，以骨髓造血细胞增生减低和外周血全血细胞减少为特征，骨髓无异常细胞浸润和网状纤维增多，临床以贫血、出血和感染为主要表现。1888年Ehrlich首先报告1例21岁女性患者有严重贫血、白细胞减少、发热、齿龈溃疡和月经过多，死后尸检发现大部分骨髓为脂肪髓。1904年Chauffand提出再障的名称。1934年Thompson明确本病以全血细胞减少为特征。1959年Wintrobe进一步提出再障只限于骨髓极度增生不良所致的全血细胞减少。1964年中国医学科学院血液学研究所提出急、慢性再障的分型依据。1976年Camitta制定了重型再障的诊断标准。1997年Young等提出再障免疫发病机制，目前多数学者将再障视为器官特异性自身免疫病。自20世纪60年代开展造血干细胞移植和70年代开始免疫抑制治疗，再障患者预后也明显改善，加之近年血制品支持治疗的进步和新型抗生素的应用，多数患者得以救治并长期生存。本篇我们先来了解一下再生障碍性贫血的病因：

再障可由遗传异常所致，为先天性再障，如Fanconi贫血。但绝大多数患者是获得性的，可能引起再障的原因多种多样，包括物理的、化学的和生物因素等。超过半数的再障患者无明显病因可查，为特发性再障。放射治疗和细胞毒药物化疗能导致可预见性的骨髓造血功能低下，除此之外，再障还可继发于其他化学药物应用、病毒感染和某些疾病。上述这些病因与再障发生大多缺乏直接的因果关系，且明显地受到医师对此重视程度、病史询问以及患者的叙述详细与否等因素影响，故可靠性也较差。除少数正在暴露于明确病因者外，其他继发性再障与特发性再障治疗方法和预后并无明显不同。根据再障病因分类见下表。

再生障碍性贫血病因分类

20世纪初，人们认为化学毒物及药物是引起再障的主要原因。文献报告引起再障的药物常见者有抗惊厥药、抗生素、抗糖尿病药物、利尿药、磺胺类药物、抗代谢药、抗肿瘤药和抗甲状腺药物等。但是，自80年代开始，IAAAS和NHLBI分别在欧洲、以色列和泰国进行了大型流行病学调查，其结果与传统观点有较大差异。流行病学调查再障病因结果表明，仅约25%的患者发病可能涉及药物因素。国际再障与粒细胞缺乏研究组研究表明金盐制剂（相对风险=29）、抗甲状腺药物（相对风险=11）和非甾体类消炎药（如，吲哚美辛相对风险=8. 2）的应用与再障的发生相关性最为密切，而苯、杀虫剂和石油化工产品与再障发生只轻度相关。在西方国家的再障患者中仅约5%有苯接触史，而泰国该比例仅约1%，且其相对危险系数处于临界值。农业杀虫剂如有机磷、DDT、氨基甲酸酯与再障发病明显相关，但其所致疾病在再障患者中仅占很小比例，并且没有剂量相关毒性的支持证据。过去认为，氯霉素位于药物所致再障黑名单中的首位，而新近调查显示，氯霉素与再障发病无明显相关性，考虑前期报道夸大了该药的接触史和致病重要性。而磺胺类药物、甲苯达唑及噻嗪类利尿剂与再障发病相关，约占其总发病的5%。常见可能引起再障的药物见下表。

引起再生障碍性贫血的有关药物

注：高危：大剂量即可引起骨髓再生障碍的药物；中危：已报道30例以上的药物；低危：较少与再障发病有关的药物。

药物暴露参与再障发生可分为两种不同类型：①由于药物的细胞毒药理作用所致，与药物使用剂量有关，只要达到一定剂量在所有个体均可导致骨髓造血功能减低，是可预见的，且常是可逆性的；②不可预见的特质性的，和药物使用剂量关系不大，仅在个别患者发生造血功能障碍，多系药物的过敏反应，其导致的造血衰竭一般均呈持续性，极少自发缓解。

放射线诱发的骨髓衰竭是非随机的，具有剂量依赖性，并与组织特异的敏感性有关。造血组织对放射线较敏感，小剂量照射出现骨髓抑制常可恢复，大剂量照射可导致持续性、致死性骨髓抑制。全身照射超过7～10Gy骨髓造血细胞可被完全摧毁，出现持续性骨髓衰竭；大剂量局部照射也可引起骨髓微环境严重损伤，剂量超过40Gy，照射局部骨髓微环境破坏，不再能支持造血。致死或亚致死剂量（4. 5～10Gy）的全身照射可发生致死性的急性再障，而极少引起慢性再障。在日本原子弹爆炸幸存者中仅几例发展为迟发的再障。长期接触小剂量外部照射，如放射科医师或体内留置镭或钍的患者可发生慢性再障。有报道，在短期接触放射线后数月到数年可发生再障。放射线主要作用于细胞内的大分子，影响DNA的合成，其生物效应是抑制或延缓细胞增殖。无论全身照射或局部照射均可损伤造血干细胞及微环境而导致骨髓衰竭。

病毒感染引起中性粒细胞减少和血小板减少相对多见，腮腺炎病毒、流感病毒和带状疱疹病毒感染等偶尔也可导致骨髓低增生和全血细胞减少。有认为病毒感染可以直接溶解骨髓造血细胞，或通过引起免疫反应损伤造血细胞。病毒性肝炎与再障的发生的关系较为明确。继发于急性肝炎的再障大约占5%左右，称为肝炎相关性再障（HAAA）或肝炎后再障。文献报告少数甲型、乙型、丙型和戊型病毒性肝炎可继发再障，但肝炎相关性再障更多是由血清学阴性肝炎所致。通常患者以急性肝炎首发，黄疸、转氨酶明显增高，大约1～2个月后随着肝炎逐渐恢复，患者开始出现进行性血细胞减少、骨髓造血衰竭，且多进展为重型或极重型再障。肝炎相关性再障经免疫抑制治疗可恢复自身骨髓造血，提示病毒感染诱导的免疫反应在该型再障的发生中起重要作用。微小病毒B19感染能溶解红系造血前体细胞，在溶血性贫血患者主要导致一过性再障危象（TAC），在免疫缺陷患者则由于不能产生有效抗体反应清除病毒，微小病毒B19感染和骨髓红系造血减低呈持续性。EB病毒感染极少引起再障，患者血细胞减少常能自发恢复；巨细胞病毒（CMV）感染发生在新生儿或免疫缺陷患者常引起中性粒细胞减少或血小板减少，在造血干细胞移植患者也可导致再障，可能与CMV感染骨髓造血基质细胞，影响后者对造血细胞的支持有关。人类免疫缺陷病毒（HIV）感染也可抑制骨髓造血导致再障。另外，疫苗接种也有引起再障报告。

此外，在泰国还发现了一些新的发病相关因素，如饮用未煮沸的水、接触某些动物（如鹅和鸭子）及动物粪便。这些因素使再障发病危险增高，支持感染性致病因素的存在。

文献报告妇女妊娠期发生再障，当人工终止妊娠或分娩后再障可缓解，再次妊娠再障复发。原有再障病史的患者，怀孕后其再障常可加重，更多的妊娠再障并不能随着妊娠终止而自发缓解，病情仍可进展。目前关于妊娠与再障发生的因果关系并不清楚，治疗可选择早期终止妊娠、支持治疗、免疫抑制治疗或分娩后行造血干细胞移植治疗。

再障可继发于其他免疫性疾病，包括胸腺瘤、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等，体外研究发现患者血清中存在抑制造血干细胞的抗体或淋巴细胞。

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是由位于X染色体的PIG-A基因突变，糖基磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinositol，GPI）锚蛋白合成缺陷，导致细胞膜表面锚联蛋白缺失，临床表现为血管内溶血、静脉栓塞形成和骨髓造血衰竭三联症。PNH患者血管内溶血主要与衰变加速因子（decay accelerating factor，DAF，CD55）和膜反应溶解抑制蛋白（membrane inhibitor of reactive lysis，MIRL，CD59）缺乏有关，但锚联蛋白缺失与发生骨髓造血衰竭的关系并不清楚。PNH与再障的关系非常密切，二者经常先后或同时发生。法国的一项研究表明，诊断PNH的患者约30%有前期再障病史，其余患者4年发生全血细胞减少的风险也高达14%。有研究报告采用流式细胞术在初发再障患者30%～50%可检测到微小PNH克隆，再障患者经免疫抑制治疗后可发展为PNH，多数患者虽无临床可见的血管内溶血，但PNH克隆持续存在，或者也可呈典型的PNH，此时再障特征已不明显。骨髓造血衰竭基础上出现PNH克隆，被认为可能与PIG-A基因突变细胞具有内源性增殖或生存优势，或者是由外部因素选择PIG-A基因突变细胞所致，多数证据倾向于支持后者。

同一家族出现2例或2例以上再障患者的情况非常少见。所有儿童和年轻患者发生再障均应仔细区分是先天性再障还是获得性再障。先天性骨髓造血衰竭发病的分子机制主要涉及DNA损伤修复障碍、端粒维持缺陷及核糖体生物合成缺陷等。患者以先天性畸形、骨髓造血衰竭及肿瘤易感为主要特点，但经常患者可缺乏明显的躯体畸形，甚至直至成人才出现全血细胞减少，极易与获得性再障混淆。某些遗传因素赋予患者再障易感性，如组织相容性抗原HLA-DR类型与再障明显相关，有研究证明HLA-DR类型可预测再障患者免疫抑制治疗反应，HLA-DR类型再障常伴有PNH克隆，对环孢素免疫抑制治疗敏感，容易出现复发和环孢素依赖。与免疫反应相关的细胞因子，如白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子和穿孔素等基因单核苷酸多态性也与再障的发生有关。药物代谢基因多态性也与再障发生相关，如GSTT1基因编码的GSTT1是一种生物转化酶，GSTT1缺乏使机体对某些致DNA损伤药物的代谢能力降低，药物聚积使得他们在相同浓度的毒物暴露下更容易罹患再障。