恶液质引起的贫血(肿瘤恶液质 恶液质相关结局)

病例与思考

患者，男性，71岁，胃癌根治术后10个月，黑便1个月。近3个月体重下降20kg。查体：身高 170cm，体重50Kg，BMI 17.3。患者意识清楚，极度消瘦，皮肤、结膜苍白，腹部平坦，无压痛及反跳痛。血常规：WBC 4.0×10⁹/L，RBC 2.0×10¹²/L，HB 62g/L，PLT 210×10⁹/L。铁代谢：血清铁 7µmol/L（11.0～30.0µmol/L），铁蛋白476.2µg/L（20～200µg/L），总铁结合力 39µmol/L （50.0～70.0µmol/L）。

1. 患者目前是否存在慢性病性贫血？
2. 患者目前诊断考虑胃癌术后复发，请分析其贫血的原因。
3. 患者贫血的分级及主要的治疗手段？

贫血是指人体外周血红细胞容量减少，低于正常范围下限的一种常见临床症状。临床上常用血红蛋白（hemoglobin，Hb）浓度来定义，我国学者认为在海平面地区，成年男性Hb＜120g/L，成年女性（非妊娠）Hb＜110g/L，孕妇Hb＜100g/L即是贫血。贫血是恶液质患者，特别是肿瘤性恶液质患者的常见并发症之一。恶液质患者发生贫血的原因复杂，包括疾病本身所致、机体的营养吸收障碍以及患者接受长期、多种治疗所致等，可对患者的生存期、生活质量及治疗的疗效产生负面影响。

病因和发病机制

临床上通常将贫血的病因分为三类，即红细胞丢失过多、红细胞破坏过多和红细胞生成减少。恶液质患者发生贫血的病因复杂，常常是多因素、综合性的，归纳起来主要包括原发病方面的因素（如肿瘤引起的营养不良、失血、溶血和骨髓受侵犯等）和针对原发病治疗方面的因素（如化疗、放疗及手术治疗等）。

原发病导致的贫血（非治疗相关）

1. 营养相关性贫血：红细胞的生成是多种物质参与，受多因素调节的过程。该过程中需要有足够的蛋白质、铁、叶酸和维生素B₁₂的供应。其中蛋白质和铁是合成血红蛋白的重要原料，而叶酸和维生素B₁₂是红细胞成熟的必需物质。此外，红细胞生成尚需氨基酸、脂肪、碳水化合物、生长因子、维生素B₆、维生素B₂、维生素C、维生素E和微量元素铜、锰、钴、锌等的参与。营养相关性贫血的发生主要与上述造血原料相对或绝对缺乏及恶液质患者营养代谢状态改变有关。

（1） 需求增加：肿瘤细胞生长时机体对叶酸、维生素B₁₂或铁等造血原料的需要量增加，均可致机体叶酸、维生素B₁₂或铁绝对或相对缺乏，引起贫血。

（2） 摄入不足：以消化道肿瘤多见。①恶液质患者可出现食欲下降、吞咽困难、胃肠道蠕动改变等症状，造成造血原料摄入不足；②消化道肿瘤可使机体内因子生成减少、内因子抗体增加或肠道细菌过度繁殖，导致肠道吸收功能下降，引起维生素B₁₂缺乏而致贫血；③恶液质患者体内优质蛋白较少，影响铁等微量元素的吸收。

（3） 丢失过多：①恶液质患者胃肠道黏膜上皮功能紊乱，引起铁和含铁蛋白质从胃和十二指肠黏膜中流失，从而导致少量但持久的铁流失；②胃肠道肿瘤、泌尿生殖系统肿瘤等患者均存在慢性失血，反复的慢性失血可造成造血原料相对或绝对缺乏，引起贫血。

（4） 机体代谢状态变化：恶液质患者机体会出现糖代谢异常，脂肪分解加速，蛋白质转换率增加、支链氨基酸减少，体内蛋白分解加快等改变。上述代谢改变所导致的能量不足，氨基酸比例失调，代谢产物堆积等均会对红细胞的生成及功能状态产生影响，从而促进贫血的发生。

2. 慢性病性贫血（anemia of chronic disease，ACD）：ACD是恶液质患者，特别是肿瘤性恶液质患者发生贫血的重要原因之一。目前的研究认为，恶液质患者发生ACD的机制可能与机体内γ干扰素（IFN-γ）、IL-1、 TNF等炎性细胞因子表达和分泌增加有关。上述细胞因子导致了铁调素的升高。后者通过抑制二价金属离子转运蛋白（divalent metal transporter 1，DMT-1）对铁原子的转运，进而减少铁的吸收、阻碍铁从单核巨噬细胞系统中的释放，从而导致贫血。另外恶性肿瘤患者对促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）的反应性降低及感染后上述细胞因子释放增加均加重贫血。ACD患者血清铁水平低下，但是骨髓铁储备充足，说明这是铁的利用障碍而不是铁缺乏，因此也被称为“功能性铁缺乏症”。

3. 原发病侵犯骨髓：最常见于恶性肿瘤骨髓受累。肿瘤细胞浸润可直接抑制骨髓造血干细胞增殖，消耗造血物质；释放癌性代谢产物损伤骨髓。另外，肿瘤细胞浸润还可导致骨髓纤维化，引起贫血。

4. 急性或慢性失血：急性失血常见于肿瘤破坏或肿瘤侵蚀血管，血管破裂而致大出血；慢性失血常见于胃肠道及泌尿系肿瘤。

5. 溶血性贫血：恶液质患者发生溶血性贫血多与原发病相关，如恶性肿瘤导致溶血的机制可能与单核-巨噬细胞功能过度活跃、抗自身红细胞抗体和肿瘤细胞产生某种溶血性物质有关。

治疗原发病导致的贫血

恶液质患者接受原发病治疗时，可因药物及其他治疗手段的副作用而出现贫血。

恶液质患者原发病为恶性肿瘤时，放疗、化疗引起的骨髓抑制是最常见的贫血原因。细胞毒性药物（尤其铂类药物）的广泛使用是肿瘤相关性贫血的一个重要因素，目前认为化疗药物能促进红系细胞凋亡，同时还能造成肾脏损害，损伤肾小管细胞从而导致内源性EPO减少而引起贫血。此外，各种治疗影响造血原料的摄取和吸收，如化疗药物引起的恶心和呕吐、放疗引起的放射性肠炎、镇痛治疗引起的食欲下降等均可影响造血原料的摄取及吸收，从而导致贫血。

恶液质患者原发病为感染性疾病（结核、AIDS）或自身免疫性疾病时，其接受抗感染治疗（抗结核、抗病毒）或免疫抑制剂治疗时，也可出现贫血。

贫血的分级

目前没有针对恶液质患者贫血的分级，临床上根据血红蛋白水平将贫血分为轻度、中度、重度、极重度。

表6-4-1　贫血的分级标准

注：*男性＞120g/L，女性＞110g/L

临床表现

贫血的程度不同，患者的症状也不尽相同：

1. 轻度贫血时患者多无明显症状，或被原发疾病的症状所掩盖。
2. 中度贫血主要表现为乏力等症状。
3. 重度贫血会出现虚弱、乏力、头晕、心悸、胸闷、食欲缺乏和嗜睡等症状。
4. 极重度贫血可出现心肺功能的衰竭，从而危及生命。

此外，原发疾病，发生贫血的速度，患者血液、循环、呼吸等系统的代偿和耐受能力（包括患者的年龄、并发症和营养状态等）等均会影响恶液质患者贫血的临床表现。

贫血对恶液质患者的不良影响

贫血对恶液质患者的影响主要表现为降低生活质量、缩短生存期、增加死亡风险及影响治疗效果。

生活质量（quality of life，QOL）

贫血会对患者生活质量的影响是多方面的，但主要与贫血所致的疲乏感有关。

贫血影响患者的组织供氧和脏器功能，患者可出现疲乏、活动能力减退、注意力不集中、工作能力降低、社交减少、抑郁、性功能减退等主观感受，从而影响生活质量。通常乏力是患者最突出的主诉，这是一种慢性持续的劳累感，其发生与活动强度不成比例，并难以从睡眠和休息中得到缓解。有研究表明，乏力较疼痛更加影响恶液质患者的生活质量。

多项研究表明，肿瘤相关性贫血影响患者的生活质量，肿瘤相关性贫血愈重，患者的生活质量愈差；血红蛋白水平的提高与患者生活质量的提高呈明显正相关。一项前瞻性试验证明Hb水平在从80g/L增加至140g/L时均可见到 QOL评分升高，在Hb从110g/L增至120g/L时，QOL评分升高的幅度最大。

治疗疗效

贫血会影响恶液质患者原发病的治疗疗效，目前可以明确的是贫血对恶性肿瘤患者的放疗、化疗的疗效会产生负面影响。研究显示，在单因素分析中最低血红蛋白水平是除疾病分期以外导致治疗失败最重要的预测因素，而多因素分析中最低血红蛋白水平是预测放化疗治疗反应的唯一与预后相关的因素。贫血对治疗的负面影响的机制主要与肿瘤组织缺氧影响肿瘤代谢、导致新生血管增多、促进肿瘤生长、侵袭、转移和治疗抵抗有关。

死亡风险及生存期

贫血可缩短恶液质患者的生存期，增加死亡风险。目前的研究主要针对贫血对肿瘤患者生存期及死亡风险的影响。研究认为，这与贫血对机体的不良影响、乏氧时肿瘤的代谢改变所导致的肿瘤生长加速、侵袭转移和治疗抵抗有关。目前认为，肿瘤相关性贫血可能是影响肿瘤患者生存期的独立预后因素之一。Meta分析60个临床试验结果显示，与不贫血的患者相比，贫血患者死亡风险增加65%，同时贫血亦缩短肿瘤患者的生存时间。伴有贫血的头颈部肿瘤、淋巴瘤、前列腺癌和肺癌，其相对死亡风险分别增加75%、67%、47%和19%。

营养状态

贫血会影响恶液质患者的营养状态，其原因是多方面的。贫血可引起食欲减退、腹胀、恶心等消化系统症状，影响胃肠道黏膜的增生与修复，从而影响患者经胃肠的营养摄入；贫血所致的乏氧会影响机体相关酶及能量代谢的改变，从而影响营养物质的吸收与利用，加速恶液质患者营养状态的恶化。因此纠正贫血，可改善患者的营养状态。

治疗

恶液质患者贫血的原因复杂，且多存在相互关联，因此分析并明确恶液质患者个体出现贫血的主要原因十分重要，但其治疗多需要联合多种手段。恶液质患者贫血的治疗首先要评估并除外疾病本身或其治疗以外所致贫血的原因，如铁缺乏、营养缺陷、出血或溶血，并予以纠正。在排除这些因素后，对于恶液质贫血患者，则应进一步评估其风险因素，包括贫血的严重程度、是否需要立即处理、是否有伴随症状等。根据评估的结果个体化选择贫血的治疗。目前恶液质患者贫血的治疗主要包括营养支持、补充造血原料、输血、应用促红细胞生成素类药物（erythropoietin stimulating agents，ESA）及改变治疗手段等方面。

营养支持

针对恶液质患者存在营养代谢状态的改变，补充能量及营养物质以纠正其代谢异常是必要的。临床实践过程中，应合理配比氨基酸、碳水化合物、脂肪、各种维生素及微量元素的摄入比例及种类。

补充造血原料

合理补充铁剂及叶酸、维生素B₁₂等造血原料。

1. 补铁治疗铁剂：可分为口服铁剂及注射铁剂两种。口服铁剂包括硫酸亚铁、右旋糖酐铁、富马酸亚铁等，餐后服用胃肠道反应小且易耐受。应注意，进食谷类、乳类和茶会抑制铁剂的吸收，鱼、肉类、维生素C可加强铁剂的吸收。若口服铁剂不能耐受，或因胃肠道肿瘤或手术后胃肠道正常解剖部位发生改变而影响铁的吸收，可选用注射用铁剂。常用的铁注射剂有右旋糖酐铁及山梨醇枸橼酸铁等。

另外，研究表明补充铁剂除可纠正与营养相关的缺铁性贫血外，尚可提高功能性缺铁所致贫血的疗效。美国国家肿瘤综合治疗联盟（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和欧 洲 癌 症研 究 与 治 疗 组 织 （ E u r o p e a n O r g a n z a t i o n f o r R e s e a r c h a n d T r e a t m e n t o f C a n c e r，E O R T C ） 均认为后者的补铁治疗中静脉补铁优于口服补铁。尚有研究报道机体内铁增高可破坏机体对恶性细胞的免疫监视，加速肿瘤的恶化和转移。因此治疗肿瘤相关性贫血不能盲目补铁，确定肿瘤相关性贫血是否存在缺铁相当重要。

目前用以评价体内铁代谢状态的相关指标主要有：血清铁蛋白、血清转铁蛋白饱和度、低色素性红细胞比例、骨髓穿刺检查（铁染色）及血清可溶性转铁蛋白受体（soluble transferrin receptors，TfR）等。转铁蛋白饱和度低于20%或低色素性红细胞比例超过10%，应给予口服或静脉铁剂治疗。如果血清铁蛋白＞200ng/ml且血清转铁蛋白饱和度＞20%时，则可以停止补铁。

2. 补充叶酸：确定患者贫血与叶酸缺乏有关后，可通过口服叶酸予以补充。如同时有维生素B₁₂缺乏，则需同时补充维生素B₁₂。

3. 补充维生素B₁₂：无维生素B₁₂吸收障碍者可口服维生素B₁₂片剂；反之需肌注维生素B₁₂。内因子缺乏患者多需长期治疗。

输血治疗

输血是治疗恶液质患者贫血的常用方法之一，输血疗法的优点是起效快，能够在短时间内提高患者Hb，改善严重贫血带来的症状，可应用于EPO治疗无效的患者。然而，输血疗法也有较多的缺点，如维持时间短，Hb值波动较大。此外血源短缺、过敏反应、急性溶血反应、输血反应、感染、铁负荷过量及血容量超负荷等也是其固有的缺点。另外有研究显示，肿瘤患者输注浓缩红细胞增加发生动静脉血栓或死亡风险。因此，在肿瘤相关性贫血的患者的血红蛋白水平明显下降至70g/L或80g/L之前，原则上不应考虑输血治疗。而当Hb＜70g/L或临床急需纠正缺氧状态时，或对EPO治疗无效的慢性症状性贫血以及在没有时间和机会接受EPO治疗的严重贫血可考虑输血治疗。

促红细胞生成素类药物

EPO是一个内源性含165个氨基酸的糖蛋白激素，在机体中负责调节红细胞生成。重组人EPO以及衍生物等红细胞生成刺激因子目前已经广泛应用于临床，目前常用的ESA主要有以下三种：epoetin alfa（EPREX^®）、epoetin beta（Neorecormon^®）和darbepoetin alfa（Aranesp^®）。另外，聚乙二醇化的促红细胞生成素（methoxy PEG Epoetin beta，Mircera^®，CERA^®）及生物仿制药（epoetinzetat，Retacrit^®）已经在一些欧洲国家得到批准。

目前，ESA主要用于原发病为恶性肿瘤的恶液质患者的治疗。大量的研究结果证实ESA可以显著提高肿瘤相关性贫血患者的 Hb和血细胞比容（hematocrit，HCT）水平，减少输血需求，提高患者的生活质量。但是近年来有多项临床研究及Meta分析均对ESA使用的安全性提出了挑战。研究显示ESA的使用对肿瘤患者的存活产生负面影响，可增加肿瘤患者静脉血栓栓塞、疾病进展及死亡的风险。上述负面效应在Hb＞120g/L时更为明显。但EPO治疗的其他固有副作用如纯红细胞再生障碍性贫血、高血压等在恶性肿瘤患者中尚未见报道。

因此，临床医师应用ESA治疗肿瘤相关性贫血的决策需在明确评估ESA使用的利弊并征求患者及家属的意愿的基础上进行。目前认为肿瘤相关性贫血患者Hb＜110g/L时，可考虑采用rhEPO治疗；Hb＜100g/L时则推荐采用rhEPO。具体使用方法见表6-4-2。另外，对明显缺铁的患者采用ESA治疗中及治疗后Hb升高时，宜适当加用铁剂（静脉补铁效果好于口服），其有利于纠正贫血。

表6-4-2　NCCN及ESMO推荐ESA用法

注：ESMO：欧洲临床肿瘤协会；NCCN：美国国家肿瘤综合治疗联盟

小结

贫血是恶液质患者最常见的并发症之一。其发生机制复杂，是恶液质患者营养代谢状态改变的必然结局之一。贫血对恶液质患者的影响是多方面的，其通过引起机体组织缺氧，使患者发生疲乏等临床症状从而降低患者生活质量；贫血可能引起恶液质患者生存期缩短，死亡风险增加，并影响治疗效果；此外贫血的发生也加速了恶液质患者营养状态的恶化。恶液质患者贫血的治疗是以明确病因为基础，联合多种治疗手段为原则，目前的治疗手段主要包括：营养支持、补充造血原料、输血、补充红细胞生成刺激因子及改变治疗手段等方面。

思考题答案

1. 该患者存在慢性病性贫血，主要原因为患者原发疾病为恶性肿瘤，目前处于恶液质状态，为慢性病性贫血的高发人群，根据铁代谢的结果，提示血清铁降低，反映机体储存铁的指标铁蛋白明显升高，提示存在铁利用障碍，可诊断为慢性病性贫血。

2. 该患者贫血的原因主要为原发疾病相关的贫血即肿瘤相关性贫血。因患者10个月前诊断胃癌后仅接受手术治疗，未接受其他任何手段的治疗，考虑目前的贫血与治疗相关可能性不大。

该患者发生原发病相关性贫血的病因如下：①营养相关性贫血，包括肿瘤细胞对造血原料的需求增加、恶液质患者因食欲下降等原因导致造血原料摄入不足、长期间断黑便导致造血原料丢失过多以及恶液质状态机体代谢的改变等原因。②慢性病性贫血。③长期慢性失血。

3. 患者血常规提示Hb62g/L，为中度贫血。

主要的治疗手段包括：治疗原发病、营养支持、输注同型红细胞悬液及补充红细胞生成刺激因子等。

（李昱瑛　李薇）