为什么会有血栓？促血栓形成的3大因素(血液病学 血栓性疾病与抗血栓疗法)

内皮细胞功能异常

正常内皮的抗栓功能

完整的血管内皮层是血细胞、血浆成分与内皮下组织隔绝的天然屏障，也是血液或细胞携带信息进入组织的门户，在炎症、免疫、止血、凝血等过程中起重要作用。正常内皮通过多种机制的相互作用维持一个具有抗栓特性的表面：

1. 内皮合成并释放前列环素（PGI₂），后者升高细胞内cAMP水平而抑制血小板活化，并使血管舒张；
2. 内皮细胞衍生的血管舒缓因子（EDRF）使cGMP增高而抑制血小板活化并使血管舒张；
3. 内皮表达与膜相结合的ADP酶分解ADP使之成为AMP；
4. 内皮促使血管摄取并降解致栓性血管活性胺类，如血清素；
5. 表达凝血调节蛋白（TM），后者在血管内皮表面结合并灭活凝血酶，从而促进一种天然抗凝蛋白即蛋白C的活化；
6. 此外，正常血管内皮还表达类肝素物质催化抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）、肝素辅因子Ⅱ与凝血酶的结合，而保持血液的液态。

在生理情况下，内皮合成并分泌的促纤维蛋白溶解（简称纤溶）分子，如纤溶酶原活化物，与内皮表面的特殊受体结合，可增强局部纤溶酶原的活化。

内皮的抗栓与促栓特征

内皮功能异常（或受损）时的促栓功能

去内膜血管丧失正常抗栓功能，暴露出内皮下组织，与血小板相互反应增强而促进血栓形成。亚急性或慢性疾病常使内皮丧失抗栓功能，例如动脉粥样硬化时PGI₂生成减少，高胆固醇血症或高血压时EDRF生成减少，血小板增多症时EDRF生成减少伴有TM表达减少。此外，功能异常的内皮常表现出明显的促栓特性，例如内皮细胞暴露在内毒素、白介素- 1 （IL- 1）、肿瘤坏死因子（TNF）的作用下，将表达组织因子及FⅤ而激活凝血的阶梯反应，下调TM，增加纤溶酶原活化抑制物（PAI- 1）分泌，刺激表达黏附分子从而促进粒细胞及血小板与内皮黏附增加，缺氧下内皮表达FⅤ活化物；受凝血酶刺激下内皮合成并分泌FⅧ相关抗原（vWF）及PAI- 1，促使血小板黏附及活化，并使纤溶系统受抑制而促进血栓形成。

血液流变学异常

血液正常流变学

正常血按同心圆作片层流动，形成一种急转直下的速率梯度，即近中心片层具有较大的速率，而近壁片层速率近于零。片层间互相移动所产生的阻力称为内摩擦力。内摩擦力大小与黏度（又称内摩擦系数）有关。内摩擦力方向沿液层面切线方向，故可使各液层发生切变变形。常以切应变（shearing）来反映沿管壁湍流的片层间移动的互相影响，可认为是血管壁对全血或血浆行使一种黏性拖曳的后果。使液体内部各液层发生切变变形及液体流动的力称为切变力。切应压力（简称切应力，shearing stress）是指产生切应变片层的单位面积所受的力。它随流体速率增大而增加，随管径增大而减弱。切变率（shear rate）是指邻近液层间的切变速率梯度。由于层流间与速率梯度相应的切变率的不同、细胞大小及电荷不同，使红细胞占据中心层流，而血小板则沿血管内膜移动。近管壁处富含血小板且为低速流层，这不但限制了血小板的迁移，且保证了有足够数量的血小板在血管受损时参与初期止血反应，使一旦形成的血小板止血栓能受到最小的流体动力学变化和水压的干涉。

不同的血管床由于血流切变率的不同，故初期止血和凝血间的互相作用过程不相同，血栓的组成成分亦不同。止血受切变率的影响，大静脉或静脉瓣处的低切变率（501/s）有利于纤维蛋白的沉着，并常由组织因子激活机制参与局部纤维蛋白的沉着反应。中动脉具有中切变率（650/s）使血小板和纤维蛋白均易沉积。微血管具高切变率（1300/s）则以血小板沉着为主。但是由于活化血小板膜暴露出纤维蛋白原受体（GPⅡb-Ⅲa即αⅡβ₃整合素），故血小板的致栓特性也伴纤维蛋白的沉着。

促血栓的流变学异常

一、动脉硬化的高血流、高切变率与动脉血栓形成

血管壁动脉硬化时由于分叉处涡流使局部内膜受高流速及高切应力影响，内皮易受损或呈现功能异常，引起内皮损伤的切应力约为400dyn/cm²。高切应力尚可激活血小板，后者释放多种介质可加重内膜损伤。正常情况下，内皮通过钙敏感的钾通道作为机械化学感受器，使增高的切应力与EDRF、PGI₂、tPA表达和分泌增加等多种代偿机制耦联，以抵消上述机械损伤所产生的促凝效果。但是，若超越正常代偿能力时，如高血压的超大切变程序性暴露，或协同其他因素，则可增强血栓形成倾向。内皮的抗栓特性可使一旦形成的血栓局限于血管受损区近端。但是，侵犯血管壁的中等大小血栓，常扰乱层流而出现涡流，进而使局部的切应力增强，使内皮损伤加重，并加速血小板的黏附和活化。涡流可使血小板碰撞率增加而促进栓子继续增长。因此，动脉血栓头部或启动部位富含血小板，称白色血栓头；继续增长的栓子尾，由于涡流及血流的减弱使尾部相对含较多的纤维蛋白和红细胞，称红色尾。

二、静脉血流减慢或淤积与静脉血栓形成

静脉血栓好发生在血流减速时。由于静脉压增加、血管扩张、继发静脉瓣功能不全，常使血流进一步减速，局部内皮功能异常而发生静脉血栓形成，如术后卧床、产后（与孕酮有关的静脉曲张）或妊娠子宫压迫下腔静脉、肥胖和充血性心力衰竭。典型的低流速性静脉血栓富含纤维蛋白原和红细胞，称红色血栓。

血液黏度对流变学的影响近年来深受重视。全血黏度是指大血管主体血流的阻力，为一种内部摩擦系数。血黏度定义为维持1U速率梯度，单位面积所受的力，故是切应力和切变速率之比，以毫泊秒（milliPascal seconds）表示。

根据Poiseulille定律，血黏度增加意味着血流减慢及切应力增加。血细胞量增多（原发性或继发性红细胞增多症）、红细胞变形性减低（如镰刀细胞性贫血）、血浆蛋白量增加（如纤维蛋白原或免疫球蛋白增多）等都可引起血黏度增加，导致血栓倾向。

血液组成的异常

凝血机制除受正常内皮产物和纤溶系统调控外，凝血的液相期还受三种血浆抗凝蛋白的对抗和调节。正常抗凝蛋白包括：①中和凝血酶活性的ATⅢ、肝素辅因子Ⅱ及内皮细胞表面相结合的类肝素物质；②中和FⅤa和FⅧa的蛋白C和蛋白S；③抑制凝血活酶（以FⅩa为代表）生成的组织因子凝血途径抑制物（TFPl）。

原发性高凝状态，或名原发（先天）性血栓前状态，目前尚名为遗传性易栓症，即血浆抗凝物或纤溶分子的先天性缺乏或功能异常，纤溶抑制物增多或活化物释放障碍。原发性高凝状态的常见血栓并发症为静脉血栓性疾病，如深静脉血栓（DVT）或肺栓塞（PE），而动脉血栓较少见。患者在血栓发作前或发作期间的外表健康状态可相当好。近10年来的研究工作表明原发性高凝状态是一种多基因缺陷性疾病，其中抗凝蛋白C抵抗症是一种最常见的西方人群基因缺陷性致栓高危因素。口服避孕药、术后卧床、妊娠、外伤等为常见的促发因素。

获得性高凝状态亦称继发（获得）性血栓前状态，是一组好发血栓形成的范围广泛的疾病。常因血栓形成而增加基础病的死亡率。获得性易栓状态涉及多个因素，其致血栓的基础病理生理机制常因基础疾病不同而异，可以说致栓机制尚未被阐明。基础疾病伴有抗凝或纤溶异常者常并发静脉血栓，伴有血小板或内皮功能异常者常伴发动脉血栓。但对某一具体疾病而言，亦可诱发动脉及静脉血栓。流行病资料证实基础疾病伴有纤维蛋白原、FⅧ、纤溶酶原活化抑制物（PAI）、vWF增多者，都是致动脉硬化的独立危险因子。推测这些因子都能促进纤维蛋白（原）沉着。纤维蛋白（原）的降解产物可引起内皮迁移及内皮结构紊乱、血管通透性继发改变。

高脂血症中低密度脂蛋白（LDL）和它的氧化衍生物能直接损伤内皮，刺激平滑肌细胞增殖，并趋化单核细胞，促进血细胞聚集。动脉壁脂质堆积可减弱内皮细胞的抗栓性能，减少具有抗栓功能的PGI₂、EDRF的合成。血浆LDL水平增高已成为独立的致栓危险因素。此外异常的血管内皮表面增加了对血浆LDL及其氧化产物的吸收，产生临床前动脉粥样硬化斑。

脂蛋白（a），LP（a）是20世纪70年代被发现的致动脉粥样硬化性心脏病的危险因子。血浆脂蛋白（a）是低密度脂蛋白微粒与载体蛋白（a）以二硫键结合成的复合物。载体蛋白（a）与纤溶酶原结构极为相似，能以高亲和力与纤溶酶原及tPA竞争纤溶的底物——纤维蛋白原，但不能被活化物（tPA）活化，故不具备纤溶活性。因此，高脂蛋白（a）患者的血浆tPA活性受抑，纤溶受损，使细胞外及血管壁易产生纤维蛋白沉着，形成纤维蛋白帽盖，促使动脉硬化。载体蛋白（a）能与纤溶酶原竞争内皮细胞和巨噬细胞表面的纤溶酶原受体而有利于脂蛋白（a）进入动脉壁，尤其容易侵入涡流，血液淤滞或动脉分叉处的管壁，使胆固醇及三酰甘油在动脉壁沉积，产生粥样硬化斑块；LP（a）属急性反应期可溶性炎症介质，它在术后、心肌梗死后、肿瘤患者中增高并促使内皮表面促纤溶特性降低，PAI- 1生成增多。脂蛋白（a）的发现，从分子水平阐明了动脉粥样硬化与血栓形成的关系。

上述促血栓形成的危险因子可使粥样硬化斑块蔓延及脂质侵入。后者包括斑块缝隙间的血小板、纤维蛋白血栓的有机化（与脂质融合）及渗入动脉壁、平滑肌细胞及巨噬细胞的过程。但斑块活化导致急性管腔闭塞与斑块蔓延之间的关系尚无定论。推测斑块活化可能由于富含胆固醇的斑块在血流中天然纤溶因子的作用下出现不稳定所致；而斑块的不稳定性主要由于富含胆固醇，脂质的平滑肌细胞在斑块下堆积、增员、活化。巨噬细胞释出蛋白溶解酶、炎症介质、黏附分子，形成一种可改变的动力学界面，参与内皮表面的一种防护性覆盖物与内皮细胞、各种循环白细胞间的相互作用，从而促进纤维帽盖薄弱的突出部位斑块破裂，血栓形成加速。导致管腔狭窄度小于70%的斑块如果发生破裂常引起斑块扩大但不引起闭塞。在多次破裂及管腔狭窄加重的情况下，斑块的破裂才有可能导致急性梗死症状。不稳定型心绞痛患者的症状所以加重常伴有冠状动脉痉挛成分的参与。某些基础疾病伴有血液黏度增高或巨噬细胞、血小板的黏附、增员，并在斑块中活化等情况，如高纤维蛋白原血症、真性红细胞增多症等，都易使斑块破裂，最终导致急性动脉血栓性血管症群。