易栓症治疗原则及治疗中常见问题(血液病学 易栓症)

易栓症的治疗原则

预防血栓形成重于血栓治疗

如前所述，若仅存在一种血栓危险性相对较低的易栓症，无论是遗传性还是获得性，一般不引发血栓。因此，避免几种易栓症并存，主要是避免获得性血栓危险因素，对于预防血栓形成至关重要，如避免长期制动、肥胖、口服避孕药和绝经后激素替代疗法等。当获得性血栓危险因素不可避免时，或遇血栓危险性相对较高的获得性易栓状态时，如妊娠、外伤、血栓高危手术、具有血栓高风险的内科患者（如：肿瘤、APS）等，应酌情给予预防性抗凝治疗。

血栓治疗应区分轻重缓急

易栓症若发生VTE，急性期治疗的主要目的是控制DVT进展、防止发生PTE和纠正血流动力学异常。一旦疑诊VTE，只要无禁忌，不要等待确诊，应立即开始肝素抗凝治疗。有溶栓治疗指征的患者仅约10%，主要适用于急性静脉性坏疽和大块PTE伴血流动力学异常和低氧血症的患者，不宜滥用。溶栓治疗有时需在安置下腔静脉滤网后进行，以免血栓脱落引发新的PTE。有些下肢DVT的患者可在安置了下腔静脉滤网后进行导管引导下血栓内直接溶栓。有些情况下可考虑手术取栓。如果急性VTE有抗凝、溶栓的禁忌，应安置下腔静脉滤网，防止致死性PTE的发生。急性期后的治疗则以防止DVT和PTE复发和避免并发症为主。应坚持按预期抗凝强度和疗程进行抗凝治疗。静脉栓子不断脱落的髂静脉血栓和下肢深静脉血栓患者可考虑安置下腔静脉滤网，防止反复发生PTE。应避免血栓复发的各种诱因。DVT的主要远期并发症为静脉瓣功能损伤后患肢水肿和皮肤营养不良，应注意患肢养护。反复PTE的并发症主要为肺动脉高压和右心功能不全。

VTE治疗的注意事项

抗凝药物的选择

由于口服抗凝药华法林起效慢，且给药后依赖维生素K的抗凝蛋白（PC和PS）水平首先降低，造成给药初期一过性高凝状态，可出现血栓栓塞加重的现象，尤其是PC和PS缺陷症的患者。故抗凝治疗一般首先采用未分组肝素（UFH）或低分子量肝素（LMWH），使用肝素数日后重叠使用华法林，待PT的国际正常化比值（INR）达到预期水平后停用肝素。利伐沙班（Rivaroxaban）是一种新型的因子Ⅹa抗凝药，几乎具备了抗凝药物应有的所有优点：不通过抗凝血酶直接抑制因子Ⅹa，而且不但抑制游离的因子Ⅹa，还抑制与纤维蛋白结合的因子Ⅹa；没有肝素诱导的血小板减少症（HIT）的风险；可以口服给药，且胃肠道吸收很少受食物和其他药物的影响；吸收快，给药后2～4小时血药浓度即可达到峰值；固定剂量，无需监测；出血风险相对较轻。因此，该药有望成为今后长期抗凝治疗的主流药物。

抗凝治疗的疗程和强度

易栓症患者第一次发生VTE，如果为一过性获得性因素（如手术、外伤等）所诱发，一般抗凝治疗3～12个月。一般情况下，若存在下述情况，血栓复发的危险性较高，如无禁忌证，应接受长疗程抗凝治疗，甚至终生抗凝治疗：①存在一种以上易栓缺陷；②遗传性抗凝蛋白缺陷；③获得性易栓危险因素持续存在（如肿瘤、抗磷脂综合征）；④非常见部位血栓形成；⑤复发性血栓形成；⑥超声检查发现DVT持久残留；⑦D-二聚体水平或FⅧ水平持久升高；⑧安置了永久性下腔静脉滤网。

华法林的有效治疗范围较窄，强度稍高，出血并发症即增多，强度稍低，血栓复发的危险性便增高。目前主张的华法林口服抗凝标准强度为INR目标值2. 0～3. 0。对于无上述血栓复发危险因素者，也可考虑低强度（INR目标值1. 5～2. 0）华法林抗凝。如果在标准剂量下出现血栓复发，应加大华法林的抗凝强度（INR目标值＞3. 0）或换用其他注射或口服抗凝药物。

抗凝蛋白缺陷症患者的抗凝

肝素是通过增强抗凝血酶的抗凝活性起抗凝作用的。有些AT缺陷症的患者对肝素耐药，需用大剂量。肝素耐药的部分原因为用药数日后AT水平进一步减少，可减少约30%。AT浓缩物对克服肝素耐药有效。国内无AT制剂上市，遇肝素耐药时，可输注新鲜冰冻血浆，补充AT。已知或疑似遗传性PC或PS缺陷症的患者，口服抗凝需在完全肝素化下开始，华法林应以相对低剂量开始，逐渐加量。

肝素诱导的血小板减少症（HIT）

是使用肝素所引起的一种严重并发症。其发病机制是肝素与血小板因子4（PF4）结合成为免疫原，诱导产生抗肝素- PF4抗体，也称为HIT抗体。HIT抗体通过和血小板上的受体结合激活血小板，导致血小板释放凝血酶原微粒，消耗血小板，使血小板计数减少。释放的微粒激活凝血酶原，引发血栓形成或加重已有血栓的症状。使用肝素（包括UFH和LMWH）抗凝的患者，均应定期复查血小板。如出现血小板较少、血栓表现加重而怀疑HIT时应立即停用肝素，换用直接凝血酶抑制剂等药物抗凝。磺达肝癸钠是人工合成的间接Ⅹa因子抑制剂，仅含有增强抗凝血酶所需的戊糖结构，诱导HIT抗体的抗原性极低，有可能成为初始抗凝治疗的首选药物。

特殊情况下的抗凝治疗

恶性肿瘤

一旦出现VTE，治疗往往较困难。一般不主张溶栓，因为有促进肿瘤转移的潜在可能。抗凝治疗的出血并发症高于非肿瘤患者，而且VTE复发率也较高。肿瘤患者予华法林治疗尤为困难，原因有多种：纳差和呕吐，使INR难以维持在治疗范围；慢性弥散性血管内凝血和广泛肝转移；华法林与化疗药或抗生素相互作用，影响抗凝效果；因血小板减少和有创操作（如胸腔穿刺和腹腔穿刺）而必须终止抗凝；需经常取血查INR，而肿瘤患者静脉穿刺往往有困难。因此，有条件者可采用长期LMWH抗凝治疗。与华法林相比，LMWH的优点为无需实验室监测，出血的危险性低，血栓复发率低。

临床试验表明，肿瘤患者发生VTE后长疗程抗凝的血栓复发率低于短疗程抗凝。目前提倡：只要肿瘤未控制或已转移，应持续给予抗凝治疗。病情稳定的肿瘤患者，至少抗凝6个月或直到化疗或激素替代疗法结束。

抗磷脂综合征

无症状的单纯抗磷脂抗体阳性患者一般无需特殊治疗，可观察或给予小剂量阿司匹林。当接受较大手术时，应预防性给予肝素抗凝。继发于SLE等自身免疫性疾病的抗磷脂抗体阳性患者采用激素等免疫抑制剂治疗，常可使抗体减少或消失，是否预防性抗凝治疗尚无定论。

抗磷脂综合征患者一旦发生血栓栓塞并发症，停止抗凝治疗后血栓复发率高，一般主张除非患者怀孕，应长期口服抗凝，如为动脉血栓，还应加用血小板聚集抑制剂。口服华法林时，狼疮型抗凝物的存在可能会给INR值的调整带来困难，应该密切注意出血并发症或血栓复发。

初次怀孕的抗磷脂抗体综合征妇女，如无血栓形成既往史，不一定行预防性抗凝。既往有过流产的抗磷脂抗体综合征妇女再次妊娠时可酌情持续给予UFH或LMWH，预防流产。

围术期

高危手术，例如全髋或全膝置换术，手术前后应接受预防性抗凝治疗。预防性抗凝可采用肝素，尤其是LMWH，一般抗凝至术后7～10天。但美国的一项回顾性多中心研究表明，19 586例接受全髋和24 059例接受全膝置换术的患者术后3个月内DVT或PTE的发生率分别为556例（2. 8%）和508例（2. 1%），其中出院后诊断血栓栓塞的患者在全髋置换术后占76%，在全膝置换术后占47%，提示出院后仍需继续抗凝。但也有研究提示对于大多全髋或全膝置换的患者，术后预防性肝素抗凝超过7天并无益处。

术前已采用华法林抗凝的患者，于术前4天停用华法林一般可使国际正常化比值（INR）在手术日降至1. 5或更低。术前一直采用肝素抗凝者一般于手术前一天晚上或手术当日停用肝素，但术前采用LMWH抗凝的患者手术麻醉时需注意以下几点：①脊髓穿刺应在停用LMWH后18～24小时以上进行；②单剂给药脊髓麻醉优于持续硬膜外麻醉；③接受持续麻醉的患者，硬膜外导管宜留置过夜，次日拔除；④术后恢复使用LMWH应在导管拔除后至少2小时。应密切观察脊髓压迫的早期体征，如进行性下肢麻木或无力、肠道或膀胱功能障碍，对于怀疑脊髓血肿的患者，必须尽快行诊断性造影和手术治疗以避免永久性瘫痪。

妊娠和产褥期

虽然妊娠期和产褥期静脉血栓的危险性增加，但若无其他血栓高危因素无需预防性抗凝。既往无VTE史的孕妇，如果有AT缺乏，应积极进行血栓预防，而有其他血栓危险因素，如PC缺乏、PS缺乏等，可严密随访，或给予预防剂量的LWMH或小剂量UFH，并在分娩后给予治疗剂量的抗凝。既往有过VTE史的孕妇，原则上都应给予预防剂量至治疗剂量的肝素抗凝。

因为有其他获得性易栓危险因素或遗传性易栓症而接受抗凝治疗的妇女，若怀孕需注意以下问题：①华法林能通过胎盘，有致畸（华法林胚胎病）和引起胎儿出血的可能。华法林胚胎病特指因妊娠6～12周服用华法林引起的胎儿畸形，发生率可达6. 4%。胎儿的特征性异常包括鼻发育不良和（或）骨骺点状钙化。因此，口服抗凝的妇女出现计划外妊娠应立即停用华法林，改用肝素。UFH或LMWH均不能通过胎盘，对胎儿是安全的。正在接受口服抗凝的妇女拟怀孕时，最好先改为肝素抗凝再受孕。②妊娠头3个月禁用华法林，妊娠的最后1个月也不宜使用，以防分娩时胎儿颅内出血和产妇出血过多。

目前，一般推荐整个妊娠期间持续使用肝素，避免使用华法林。有研究表明，出生前接触过香豆素类的儿童可出现神经系统功能的轻微障碍，而且智商较低（IQ＜80）。但妊娠期持续使用肝素，孕妇存在出血、肝素诱导的血小板减少症（HIT）和骨质疏松等问题，后者使骨折的危险性增加。LMWH比普通肝素引起HIT和骨质疏松的危险性低。③UFH 和LMWH不会分泌入乳汁，产后使用是安全的。华法林不会给母乳喂养的婴儿带来抗凝作用，也可用于产后抗凝。

肾功能不全时LMWH的使用

LWMH主要从肾脏排泄，此时需减量。必要时应根据FⅩa活性调整剂量。

肥胖患者使用LMWH的注意事项

LMWH一般按体重计算剂量。但体重过重者，尤其是超过100kg者，仍按体重计算会出现剂量不足或过量，宜根据FⅩa活性调量。

（赵永强）