遗传性易栓症(血液病学 易栓症)

遗传性天然抗凝蛋白缺陷症

主要包括抗凝血酶（AT）、蛋白C（PC）和蛋白S（PS）的缺陷。首例遗传性AT缺陷症、PC缺陷症和PS缺陷症分别报道于1965年、1981年和1984年。这些天然抗凝蛋白缺陷的杂合子发生血栓的危险性比正常人高约10倍，其中以AT缺陷症的危险性最高。抗凝蛋白缺陷症的纯合子极为罕见，患者往往于出生后不久死于血栓形成。在高加索人群中，约10%的深静脉血栓患者存在某种天然抗凝蛋白的缺陷，以AT缺陷为主。不同人种中这3种蛋白缺陷的检出率以及与血栓的相关性存在差异。2006年，笔者通过对近3500名健康汉族人进行筛查，这3种抗凝蛋白活性缺乏的检出率约为4. 5%，明显高于高加索人群（1%），但有趣的是，基因缺陷的检出率为0. 43%，与高加索人群非常接近。尽管缺乏大规模流行病学调查结果的最终证实，天然抗凝抑制物的缺陷似乎是亚洲人种最常见的遗传性易栓因素。在汉族深静脉血栓患者中，天然抗凝蛋白缺陷的检出率高达50%，而且以PS缺陷为主，与日本、韩国、泰国等亚洲国家的报道相似。

遗传性凝血因子缺陷症

常见的有抗活化的蛋白C症（APC- R）和凝血酶原G20210A。APC- R主要是由于FⅤ基因的突变，生成凝血活性正常而对活化的蛋白C（APC）的降解作用不敏感的变异型FⅤ。变异型FⅤ不易被APC降解，故血浆中FⅤa水平升高，导致血栓危险性升高。最常见的APC- R基因缺陷为FⅤLeiden，占所有APC- R的90%。FⅤLeiden最初报道于1994年，是FⅤ基因第1691位的点突变（G→A），导致FⅤ蛋白分子第506位的精氨酸被谷氨酰胺取代，表现出APC- R。其杂合子者静脉血栓的危险性升高3～8倍，纯合子者升高50 ～80倍。FⅤLeiden是高加索人群中最常见的遗传性易栓缺陷，人群总检出率高达5%，个别欧洲地区的检出率可达15%，纯合子的检出率竟然达1/5000，在静脉血栓患者中的检出率平均为20%。相比之下，截至目前，FⅤLeiden在中国（汉族人群）、日本、韩国、泰国等亚洲国家的检出率几乎为零。

是否亚洲人群中存在与APC- R相关的其他类型的FⅤ基因突变？1998年Williamsson等报道了与APC- R相关的一个新的FⅤ突变（精³⁰⁶-苏），命名为FⅤCambridge。其后，香港的一篇报道称43例中国血栓患者中有2例为FⅤCambridge，而40名健康对照者中也有1人存在FⅤCambridge，而在其他亚洲国家未见相应报道，因此，FⅤCambridge虽可导致APCR，但是否为血栓危险因素尚待证实。2010年，我们报道了1例遗传性APC- R伴深静脉血栓形成的家系，并发现该家系中的APC- R者均存在FⅤ基因G2172→C突变，而APC- R阴性者则否，但该突变是否与汉族人群APC- R有关以及是否为血栓危险因素也需进一步证实。

凝血酶原G20210A是凝血酶原第20210位的核苷酸发生突变（G→A），生成异常凝血酶原，1996年由荷兰的Poort等首先报道。与FⅤLeiden相同，凝血酶原G20210A突变在高加索人群中相当常见，检出率达2%～6%，而在亚洲各国人群中，除个别报道外，检出率几乎为零。凝血酶原G20210A携带者血栓危险性升高约3倍，在西方静脉血栓患者中，检出率约为6%。

具有高血栓倾向的遗传性凝血因子缺陷症还有异常纤维蛋白原血症。90%以上的异常纤维蛋白原是由于点突变所致，目前报道的突变类型已逾330种。大多异常纤维蛋白原血症的患者无症状，而有些类型的异常纤维蛋白原虽然形成的纤维蛋白与组织型纤溶酶原活化物（tPA）的结合正常，但纤维蛋白介导的纤溶酶原活化存在异常，导致高血栓倾向。有静脉血栓史的患者中先天性异常纤维蛋白原血症的检出率约为0. 8%。目前还没有异常纤维蛋白原血症患者中确切的血栓发生率，估计高达10%～20%。但许多学者认为，异常纤维蛋白原血症的携带者大多在合并其他遗传性或获得性易栓症下才发生血栓。

因子Ⅻ在体内无启动凝血的生理作用，因子Ⅻ严重缺乏常因纤溶活性降低伴有血栓倾向，尤其是静脉血栓栓塞。

遗传性纤溶蛋白缺陷症

主要涉及纤溶酶原、组织型纤溶酶原活化物（tPA）和纤溶酶原活化物的抑制物（PAI）。纤溶酶原或tPA的缺陷可降低纤维蛋白溶解，致高血栓倾向。在有静脉血栓栓塞的患者中纤溶酶原缺陷的检出率达0. 38%，几乎与抗凝血酶缺陷的检出率（0. 47%）相当。但目前还没有遗传性tPA缺乏与血栓形成相关的确切证据。PAI与血栓的关系也存在争议。

血小板糖蛋白基因多态性

近几年来人们已认识到血小板糖蛋白基因多态性可能是高血栓倾向的遗传性危险因素。糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/ Ⅲa）是血小板膜上的纤维蛋白原受体。如果GPⅢa基因第二个外显子的第1565位核苷酸发生T→C突变，使蛋白质第33位的亮氨酸变为脯氨酸，可引起GPⅡb/Ⅲa的构象改变，其结果是血小板的促凝活性增强，或血小板更容易被激活，导致高血栓倾向。但在总人群中，它似乎并非动脉血栓的重要危险因素，与冠心病的关系也很微弱。另外，血小板膜上的胶原受体GPⅠa/Ⅱa、整合素α₂β₁的多态性也可能与血栓相关。

血型

1969年Jick等首先报道ABO血型与静脉血栓形成有关，非O型者静脉血栓的危险性比O型者高2～4倍。非O型者vWF和FⅧ水平升高，可能与静脉血栓危险性升高有关。Leiden易栓症研究组（LETS）发现，以OO表型为参照，几乎所有非OO表型（包括A1A1，A1A2，A1O1/A1O2，BB/BO1/ BO2，A1B/A2B）的危险性均呈2倍升高。非OO表型者若同时为FⅤLeiden携带者，血栓危险性比单纯非OO表型者高23倍（95%CI 9. 1～59. 3）。

变异型亚甲基四氢叶酸还原酶

MTHFR 677T是亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因变异型的一种，该基因携带者常有轻度同型半胱氨酸水平升高。在高加索人群中，MTHFR 677T变异型很常见，纯合子携带者就占总人群的10%，但同型半胱氨酸水平仅轻微升高，因此，对血栓危险性的影响很难估测。一项荟萃分析表明，MTHFR 677TT表型者与MTHFR 677CC表型相比，静脉血栓的危险性升高20%。

脂蛋白a（Lp a）水平升高

Lp a水平升高不仅是成人静脉血栓栓塞的独立危险因素，也使儿童的血栓危险性升高7倍左右。Lp a可抑制纤溶酶原与细胞表面的结合，减少纤溶酶的生成，使凝块溶解受抑。它还灭活组织因子途径抑制物（TFPI），从而增强组织因子介导的凝血活性。