血浆及蛋白制品输注(血液病学 输血及输血不良反应)

在第二次世界大战期间，血浆被广泛用于抢救出血性休克患者，作为扩容剂等治疗。以后发现血浆在不同温度、离子强度、pH及酒精浓度下可分离出很多制品。这是根据20世纪40年代Cohn的冷乙醇分离方法，部分Ⅰ内有凝血因子Ⅷ和纤维蛋白原；部分Ⅱ有免疫球蛋白；部分Ⅲ和Ⅳ有许多其他凝血因子和蛋白质；部分Ⅴ有白蛋白等。目前新技术开发和应用，血液制品经过浓缩和病毒灭活而有更好的治疗效果。现将血浆及其制品的输注分述于下：

新鲜冰冻血浆

从全血中分离出的血浆，6小时内在-18℃以下，冷冻保存；或单采的枸橼酸血浆称为新鲜冰冻血浆（fresh frozen plasma，FFP）。内含稳定的凝血因子Ⅴ和Ⅷ，保存期1年。

1.适应证

新鲜冰冻血浆内含多种凝血因子，故常用于出、凝血疾病的治疗。

（1）获得性凝血因子缺乏症：严重肝病、弥散性血管内凝血患者，凡凝血酶原时间延长，激活的部分凝血活酶时间延长及凝血因子活力小于25%而伴有严重出血者。

（2）大量输血：在数小时内因任何原因导致出血量超过一个血容量，经大量输血（24小时输血量超过一个血容量）后，有稀释性凝血因子缺乏而出血者。

（3）先天性凝血因子缺乏症：患者如凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ缺乏，血管性血友病患者。

（4）抗凝血酶Ⅲ、蛋白C或蛋白S缺乏者。

（5）血栓性血小板减少性紫癜症、溶血性尿毒症综合征等患者需用血浆治疗或进行治疗性血浆置换术者。

应高度注意目前已不再将新鲜冰冻血浆作为扩容剂、营养辅助剂、蛋白质补充、增强免疫及全血的重建等治疗。

2.输注方法

一般1U新鲜冰冻血浆等于1U凝血因子活性。开始剂量用于凝血因子缺乏者为2袋新鲜冰冻血浆（400～450ml）或1个血浆置换单位；或每公斤体重输注FFP8～10ml，以后根据临床疗效及实验室指标计算应用的次数。

近年来，为了减少血浆及其制品传染疾病，特别是病毒性疾病传播的危险性，美国食物和药品管理协会（FDA）签发了关于“溶剂/去污剂（solvent/detergent，S/D）处理的混合血浆”许可证。目前，大约全世界有70%的血浆制品通过S/D灭活病毒。

白蛋白

人血白蛋白是临床上常用的血容量扩张剂之一，它有维持胶体渗透压与结合和运输血液中小分子物质的作用。常用的为5%、25%浓度制品及纯蛋白部分（purified protein fraction，8%白蛋白及12%球蛋白）。

1.适应证

白蛋白溶液可用于补充体内白蛋白的丢失，如烧伤、出血、肾病综合征、肝硬化、腹水、体外循环等；由于白蛋白能与胆红素结合，也可用于新生儿溶血病伴高胆红素血症，预防和治疗脑损伤，还可用于成人呼吸窘迫综合征、血浆置换、脑水肿等。

2.输注方法

当患者血容量正常或轻度减少时，5%白蛋白溶液的输注速度应为2～4ml/min；25%白蛋白溶液为1ml/min。速度不宜过快。如超过100ml/min，可引起血压下降。不宜与氨基酸混合输注，也不宜与浓缩红细胞混合使用。最近提出：输注白蛋白不再作为单纯扩容或维持血浆白蛋白水平、维持胶体渗透压。

免疫球蛋白

常用的免疫球蛋白制品有正常人免疫球蛋白、静脉注射用免疫球蛋白和特异性免疫球蛋白。

1.正常人免疫球蛋白（丙种球蛋白）

从混合血浆提纯制成，主要含IgG（95%），而IgA及IgM极少，但含有较多免疫复合物，所以只能供肌肉注射，如果做静脉注射，易发生心动过速、呼吸困难、发热和面部潮红等不良反应。

由于含有较多天然抗体，适用于接触某些传染病，如麻疹、甲型肝炎、水痘等，提供被动抗体保护；也可用于先天性低丙种球蛋白血症患者。

2.静脉注射用免疫球蛋白

从大量献血员（3000～10 000人）血浆中提取主要含98%的IgG，小量IgA及IgM，IgG中IgG₁占55%～70%，IgG₂占2%～6%，已去除了免疫复合物，去除或降低其抗补体活性，可供静脉注射用。静脉输注后半生存时间为15～25天。它有阻断单核-巨噬细胞系统作用；抑制抗体合成，对病毒有中和、调理素及细胞内杀伤作用；有抗细菌夹膜多糖抗体作用；清除感染源及干扰血小板与免疫复合物结合等。故可用于治疗难治性免疫性血小板减少紫癜症、继发性血小板减少（由于病毒、系统性红斑狼疮、新生儿免疫性血小板减少等）、免疫性粒细胞减少、自身免疫性溶血性贫血对皮质激素无效者、纯红细胞再生障碍、新生儿粒细胞减少症、第Ⅷ因子抗体、输血后紫癜、天疱疮、重症肌无力等。以免疫调节作用治疗炎症感染，如新生儿感染、儿童HIV- 1感染、带状疱疹神经炎、侧索硬化、多发性神经炎、癫痫、重症类风湿关节炎、格林-巴利综合征、慢性B淋巴细胞白血病；也可与抗生素合用控制感染，治疗或预防先天性免疫缺陷综合征，如性连无丙种球蛋白血症、Wiskott- Aldrich综合征；儿童艾滋病等。

3.特异性免疫球蛋白

是预先用相应的抗原进行免疫或超免疫后，从含有高效价的特异性抗体血浆中制备。如抗水痘、抗乙型肝炎、抗狂犬病、抗破伤风、抗巨细胞病毒、抗Rho（D）免疫球蛋白等。

抗Rho（D）免疫球蛋白可用于预防新生儿溶血症。对Rh阴性的母亲第一次怀Rh阳性的胎儿，可避免孕母体内产生Rho（D）抗体，因为注射Rho（D）免疫球蛋白可以破坏进入母体的Rh阳性红细胞，中和RhD抗原，防止抗体产生，同时防止了母亲再怀孕时有抗体对胎儿作用引起新生儿溶血病。有时Rh阴性的人因误输Rh阳性血液，也可给予抗Rho （D）免疫球蛋白。抗巨细胞病毒免疫球蛋白对骨髓移植时预防巨细胞病毒感染有较好效果。

输注方法：为预防用，可一次肌内注射0. 3～0. 6g正常免疫球蛋白（丙种球蛋白）。静脉注射用丙种球蛋白的常用量为0. 4g/kg体重，连续5天。输注速度应慢，开始时按0. 01～0. 02ml/kg速度滴注，如无反应，可增加到0. 02～0. 04ml/kg。如在输注前注射氢化可的松50～100mg可防止副作用。近年来在免疫性血小板减少性紫癜症有用IVIg0. 4g/ kg间歇维持治疗。Rho（D）免疫球蛋白150mg可中和15ml Rh阳性红细胞。

冷沉淀

冷沉淀是将新鲜全血中的血浆（国外以450ml，国内以200ml为一制备单位）分出并冷冻。制备时将新鲜冰冻血浆在4℃水浴中融化，待尚剩少量冰渣时，再在4℃下以2000g/min，离心15分钟，移去上层血浆，剩下的白色沉淀物即为冷沉淀。200ml血浆中的冷沉淀内含约第XⅢ因子凝血活性（XⅢ：C）80～100U，全量的血管性血友病（vWD）多聚体，纤维蛋白原100～250mg，纤维结合蛋白100～250mg，40% ～70%vW因子50～60mg，按冷沉淀1U/kg体重输注可使Ⅷ：C及vWF增加2%。

1.适应证：由于冷沉淀中含有较全血浓缩10倍的凝血因子，故可用于血友病A、血管性血友病、低纤维蛋白原血症；因严重创伤、烧伤、感染、肝功能衰竭、DIC等引起的获得性纤维结合蛋白减少症。此外冷沉淀中第XⅢ因子含量较血浆高1. 5～4倍，故对凝血因子XⅢ缺乏症患者可输冷沉淀4～6袋（每袋450ml全血制备），每3周1次。

2.输注方法：将冷沉淀置37℃水浴中10分钟或融化后立即输用，静脉注射或加生理盐水少许稀释后静脉滴注，以最快的速度滴注。剂量：血友病A按出血严重程度而定，轻者按10～15U/kg（200ml全血作为一制备单位），中度出血20～30U/kg，重度出血按40～50U/kg，连续治疗3～7天，维持剂量可减半。vWD患者按100U/10kg体重每日1次，连续3～4天。低纤维蛋白原血症患者需按每袋冷沉淀所含纤维蛋白原水平，如每袋含100mg则可按0. 4～0. 8 袋/kg体重可将血浆纤维蛋白原提升到1. 0g/L，一般成人常用8袋，可使血纤维蛋白原维持在0. 5～1. 0g/L。

浓缩第VⅢ因子

血友病A由于缺乏第VⅢ因子。故必须输注第VⅢ因子作替代治疗，而全血中含量少，冷沉淀虽可较全血浓集10倍，但在严重出血时输用量常仍嫌不足，且不易保存与携带。现有用“干热”、“湿热”、单克隆抗体纯化、溶剂与去污剂处理等浓缩第VⅢ因子，可杀灭其中的肝炎病毒及人类免疫缺陷病毒。用以治疗和预防血友病A出血。最近已有基因重组第VⅢ因子浓制剂产品，其疗效与人血制品相似。

1.适应证：可适用于血友病A的治疗（包括家庭治疗和临床治疗）和预防。具体方法参阅血友病章。通过家庭治疗与预防性输注可明显防止自发性出血及肢体残疾。目前血友病患者的平均寿命已接近正常人。

2.输用方法：视血友病A原有VⅢ：C水平及出血严重程度计算输用量。如要做手术，就要按手术大小、种类而决定用量。此外还要根据浓制剂的纯度（有低、中、高3种）。低纯度内含第VⅢ因子小于10U/ml，中纯度为10～25U/ml，高纯度≥30U/ml。制品中也含有纤维蛋白原、纤维结合蛋白、免疫球蛋白等。具体输注方法参阅有关章节。

凝血酶原复合物浓制剂

它是含有维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等血浆蛋白冻干制剂。主要用于乙型血友病、第Ⅶ因子和第Ⅹ因子缺乏患者；也可用于第Ⅷ因子伴抑制物的出血患者。由于应用该制剂有发生血栓和心肌梗死而导致突然死亡的危险，特别是在手术后，因而在手术时常在该制剂500U中加肝素100U。此外在肝病患者用该制剂以止血时某些患者可发生血栓形成，建议在这种患者要应用此制剂时应检测抗凝血酶Ⅲ。其用法亦应按出血程度、手术类型、制品含量而计算输注量。一般每千克体重输注该制品1U可提升受者血中第Ⅸ因子1%。第Ⅸ因子的半存活期为18～24小时，故可每日1次。输用时应快速输入，不宜持续静脉滴注。具体用法见有关章节。

浓缩第Ⅸ因子

由于凝血酶原复合物浓制剂除有凝血因子Ⅸ外，尚含有因子Ⅱ、Ⅹ等，后者在血循环中半生存期比因子Ⅸ长约1倍，反复输注时可有积聚，导致高凝状态，有发生血栓或心肌梗死的危险性，浓缩第Ⅸ因子从凝血酶原复合物通过层析等步骤或用单克隆抗体经免疫亲和色层法制成，并经病毒灭活，临床应用预防与治疗乙型血友病。基因重组凝血因子Ⅸ最近亦已制成，并经美国食物与药品管理协会批准于临床应用。

其他血浆蛋白制品

1.α₂巨球蛋白

是正常人血浆中一种血浆蛋白，含量为2～3g/L。体内半存活期为135小时。它是纤维蛋白溶酶、凝血酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶等多种蛋白水解酶的抑制剂。有抑制肿瘤生长；促进造血组织放射损伤后恢复再生能力；参与凝血与抗凝血的平衡；清除循环中内源性与外源性蛋白水解酶能力等。临床应用于治疗放射性损伤，如放射性皮肤溃疡、放射性直肠炎、放射性脊髓病、放射性纤维性病变等。制品为5%巨球蛋白溶液，每瓶5ml（含200ml全血的α₂巨球蛋白），肌内注射，隔日1次，以后可每周1～2次。

2.抗凝血酶Ⅲ

是血浆生理性抑制物中最重要的抗凝物质。是一种α₂球蛋白，分子量约为65 000，由425个残基所组成。它是一种多功能的丝氨酸蛋白酶抑制物，除对凝血酶有抑制作用外，对因子Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa及纤溶酶、胰蛋白酶、激肽释放酶等也有抑制作用，是因子Ⅹa和Ⅱa重要的调节剂。它是人体内主要生理性抗凝血酶活性物质。正常血浆含180～300mg/L，其活性为70%～130%。半存活时间为3天。抗凝血酶Ⅲ可用于先天性抗凝血酶Ⅲ缺乏症合并血栓形成，也可用于获得性抗凝血酶Ⅲ缺乏症，如严重弥散性血管内凝血合并出血者、肝硬化、肝癌、口服避孕药及妊娠或手术后的预防血栓形成或血栓的治疗。常用量为1000～2000U，静脉滴注，每日或隔日1次；预防血栓形成可每3天1次。

3.α₁抗胰蛋白酶

是由肝细胞合成的一种糖蛋白，分子量为50 000。血液中含2. 5～3. 0g/L。它是组织中能抑制粒细胞释放的弹性蛋白酶（elastase），能抑制凝血酶、因子Ⅺa、激肽释放酶等。可应用于先天性α₂抗胰蛋白酶缺乏症患者，新生儿肝炎、婴幼儿肝硬化、阻塞性肺气肿等。最近有报道用于治疗囊性纤维化（cystic fibrosis）。

4.蛋白C

是一种无促凝活性，依赖于维生素K的蛋白质。在肝脏合成，在凝血酶作用下可被激活为活化的蛋白C。后者的主要作用是通过蛋白水解作用使因子Ⅹa及XⅢa灭活，起抗凝作用；激活纤维蛋白溶解作用，加速全血或血浆凝块的溶解。血浆中正常水平为2～6mg/L。激活的蛋白C半存活期仅20分钟，蛋白C的半存活期为6～8小时。可应用于遗传性蛋白C缺乏症，临床上易发生血栓栓塞性疾病。也可用于继发性蛋白C明显减少的严重肝脏病、脑膜炎球菌败血症、成人呼吸窘迫综合征及蛋白C缺乏引起的暴发型紫癜患者。现已有蛋白C浓制剂及重组的活化蛋白C。

5.蛋白S

蛋白S也是一种依赖于维生素K的蛋白质，是一种糖蛋白，分子量为84 000。它能加速激活的蛋白S对因子Ⅹa的灭活作用；在补体激活系统的激活过程中起调节作用。可应用于遗传性蛋白S缺乏症，它的缺乏可引起血栓性疾病。

6.转铁蛋白

转铁蛋白是一种粉红色的糖蛋白，泳动在β₁球蛋白位置，分子量为76 000。在血浆内半存活期为8～10. 4天。每个转铁蛋白分子可结合2个铁原子。在幼稚红细胞及网织红细胞表面有大量转铁蛋白受体。它的主要作用是与铁结合而被输送至骨髓及其他组织中的幼稚红细胞或网织红细胞的表面转铁蛋白受体上，再进入红细胞体内。正常血清转铁蛋白含量为2. 0～3. 5g/L。可用于先天性转铁蛋白缺乏症，此为常染色体隐性遗传性疾病。输注后10～14天网织红细胞上升，继而血红蛋白上升，但需每隔2～4个月输注1次。