弥散性血管内凝血的诊断和治疗(血液病学 弥散性血管内凝血)

诊断

诊断弥散性血管内凝血（DIC），最重要的是要符合临床诊断标准，包括：①存在出血、血栓或两者兼有，或进展性器官功能障碍；②存在基础疾病或病理过程，能引起组织损伤、细胞死亡或产生和释放TF；③快速而易采用的临床试验结果异常并随病情改变。弥散性血管内凝血（DIC）实验诊断缺乏单一的病症学试验，重要性处在第二位。理由为：①大多数试验受多种因素不同程度的干扰，例如操作、温度等；②测定结果只反映高动力境况下的静态“快照”；③测定耗时，报告结果可能过了高动力境况，例如间歇性严重感染（胆囊坏死、脓胸、脓肿等）；④特殊试验纯实验室操作有一定难度，应用局限，只有少数人知道并能解释，并且不能指导治疗亦不能改变治疗方向。因此，谨慎地采用廉价、有货供应、并快速测定的试验）是最打动人的，除非昂贵的试验能提出更多的预报信息。

2001年，国际血栓止血学会（The International Society of Thrombosis and Haemostasis，ISTH）弥散性血管内凝血（DIC）分会公布一个积分评分法（下表），目的使弥散性血管内凝血（DIC）诊断更便利。2007年评分法获批准应用。显性弥散性血管内凝血（DIC）为静态评分。采用该评分法的前提是：①存在诱发弥散性血管内凝血（DIC）的基础疾病；②采用简单筛查方法；③≥5分，可以诊断弥散性血管内凝血（DIC），或两天后复查；④需要进行前瞻性研究，以求证实。非显性弥散性血管内凝血（DIC）增加动态观察，两天后再次监测结果与最初检测相比较。参数水平倾向于正常，则评分减低。倾向于病理状态，则评分增加。如条件许可，ATⅢ、PC水平也可作为评分参数。

ISTH显性弥散性血管内凝血（DIC）评分（2001）

注：≥5，符合显性弥散性血管内凝血（DIC）；＜5，2天后重复评分

ISTH非显性进展中弥散性血管内凝血（DIC）评分

注：≥5符合非显性弥散性血管内凝血（DIC）；＜5不是弥散性血管内凝血（DIC）

初步评估资料显示，ISTH显性弥散性血管内凝血（DIC）评分系统能够识别一组有严重感染的弥散性血管内凝血（DIC）高危患者。进展中弥散性血管内凝血（DIC）评分不能判断哪些患者以后将确实发展成显性弥散性血管内凝血（DIC），但它可以识别高死亡率患者。ISTH非显性弥散性血管内凝血（DIC）评分法，无实用价值，已被否定。有报道灼伤患者内源性凝血调节蛋白显著减少，幸存者AT、PS第5天，PC第7天恢复到正常水平。

治疗

弥散性血管内凝血（DIC）死亡率为50%～80%，可因不同基础疾病而差异。产科疾病并发弥散性血管内凝血（DIC）者死亡率已明显降低，例如胎盘早剥并发弥散性血管内凝血（DIC），死亡率已低于1%，反之由感染休克所诱发的弥散性血管内凝血（DIC），死亡率高达90%。弥散性血管内凝血（DIC）的病因多，临床表现多样性、复杂性，且各期交叉存在，故缺乏可比性临床研究资料，在治疗上存在争议。然而，根据理论推理、回顾性资料分析和弥散性血管内凝血（DIC）特殊类型的治疗经验，下列处理原则已获公认：①弥散性血管内凝血（DIC）是由严重的基础疾病所引发的后果。因此，诊断一旦确定，积极治疗原发病至关重要。维持血流灌注，积极治疗休克，纠正低血容量，对生命体征以及主要器官功能（心、肺、肾）进行监测，决不容忽视。是否需要针对弥散性血管内凝血（DIC）本身采取治疗措施，将根据临床情况而定。弥散性血管内凝血（DIC）治疗决不能单纯以实验室指标为依据。羊水栓塞并发弥散性血管内凝血（DIC）时应立即对肺、心血管进行有效的支持以挽救患者的生命。②血栓栓塞为主要临床症状者有使用肝素的指征。若出血为主要临床症状，则应替代性输注血小板和新鲜血浆，如治疗失败可考虑加用肝素，若再次失败则可考虑合并应用纤溶抑制剂。③每8～12小时评估临床及实验室指标。

具体治疗措施：

替代治疗

患者如有明显出血或在消耗性低凝期和继发纤溶期，血小板数、纤维蛋白原及凝血因子水平均降低，应适当补充凝血因子，输注新鲜冰冻血浆（FFP）、冷沉淀（富含纤维蛋白原、FⅧ、纤维连接蛋白）、浓缩血小板悬液或新鲜全血或凝血酶原复合物（富含维生素K依赖性凝血因子）。推荐剂量8U血小板浓缩物（1U来自200ml鲜血）、8U冷沉淀、2U FFP。每8小时根据血小板数、纤维蛋白原、APTT、PT、输入的容量而调整替代治疗剂量。对替代治疗曾有争议，过去有的作者认为在凝血酶继续生成时，输注凝血因子如同“火上加油”。可加重血管内凝血。这一理论上的推测在实践中未被证实。

肝素治疗

尽管在弥散性血管内凝血（DIC）治疗上使用肝素已有较长历史，但对肝素的使用仍有极大争议，并缺乏对照性观察。主张使用肝素的理论依据：肝素是抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）的辅助因子。在肝素存在情况下，ATⅢ中和凝血酶的能力增加1000倍，并可抑制FⅩ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ的激活。如果血栓-出血临床轴线（表139- 1），倾向于血栓形成则采用肝素治疗更为合理。另一方面，反对使用肝素的依据为：①实验资料表明，肝素在弥散性血管内凝血（DIC）发生前使用方能奏效。一旦弥散性血管内凝血（DIC）发生则血浆ATⅢ水平低下、纤维蛋白单体及中性粒细胞释出的弹性蛋白酶干扰肝素- ATⅢ复合物与凝血酶的反应。②应用肝素虽可使血浆凝血因子水平略上升，但死亡率未改变。③应用肝素可使出血发生率增加，并可致命。④5%患者应用肝素诱发抗肝素抗体，促使血小板聚集、血小板数减少。少数情况下，应用肝素甚至可诱发弥散性血管内凝血（DIC）。

概括地说，目前一般认为弥散性血管内凝血（DIC）使用肝素的指征：

1.持续出血、经替代治疗血小板和凝血因子不上升。以肝素中和凝血酶活性，继之以补充性治疗，常可成功地止血并使凝血因子上升，实验室指标改善。

2.证实有纤维蛋白的沉积，如皮肤坏死、暴发性紫癜、肢端缺血或静脉血栓栓塞。

3.对下列疾病一般一致认为肝素治疗有效：死胎潴留伴有低纤维蛋白原血症诱导分娩前，流产，急性早幼粒白血病化疗前，主动脉瘤或转移癌手术前，血型不合输血诱发弥散性血管内凝血（DIC）等。肝素治疗量：虽然弥散性血管内凝血（DIC）高凝期或明显的栓塞者肝素治疗可能有效，但对肝素的用量也存在着不同观点。从理论角度来说，人体纤维蛋白原水平为3g/L，以血容量为5000ml计算，人体纤维蛋白原总量为10～15g。因为1U凝血酶可使1mg纤维蛋白原转变为纤维蛋白，也就是说需要对抗10 000～15 000U的凝血酶才能阻止纤维蛋白的形成。1mg肝素可中和32UⅩa及1000U凝血酶，因此，每日只需微剂量肝素（15mg）就足以中和凝血酶的作用。且肝素在催化ATⅢ与凝血酶的结合过程中自身并不消耗。因此，目前肝素用量较过去明显减少。至于微剂量与不用肝素之间有无差别，尚需更多实践证实。尽管不少临床经验表明轻至中度弥散性血管内凝血（DIC）皮下注射肝素能改善临床症状，但均缺乏系统的实验分析。此外，暴发性紫癜需抑制凝血酶的生成，则需应用高剂量肝素。

目前推荐的普通肝素剂量为5～10U/（kg•h），不宜进行冲击式输注。输血错误、暴发性紫癜，需要加大肝素剂量，同时必须加强补充凝血因子和血小板。因肾功能衰竭而应用普通肝素的患者、不需要减少剂量，因为低剂量普通肝素将与血浆蛋白结合、与内皮细胞相黏附、并被网状内皮摄取及清除。至于大剂量普通肝素的游离部分，被肾脏所清除。反之，由于低分子肝素（LMWH）的血浆蛋白亲和力低，主要通过肾脏清除，肾衰患者应用LMWH，应减少剂量。肝功能衰竭患者、凝血子及凝血抑制因子生成减少，肝素应慎用。出血倾向明显者可采用低分子量肝素30～50抗Ⅹa U/kg每12小时1次皮下注射（成人），暴发性紫癜者剂量加倍。慢性弥散性血管内凝血（DIC），如Trousseau综合征（癌症性高凝），应该根据PTT或血浆肝素水平，采用有效的肝素剂量。暴发性紫癜、APL和AAA，每一种情况都具有多种凝血试验异常。因此，不能采用通常的临床试验进行监测。必须依靠经验性给药。必要时测定血浆肝素水平，调整剂量。

纤溶抑制剂

纤溶抑制剂阻断弥散性血管内凝血（DIC）的代偿机制、妨碍组织灌注的恢复。阻止血块溶解的同时，常带来肾损害不能回复的后果，近年来，不主张使用。对于急性早幼粒白血病、巨大血肿、中暑、羊水栓塞、前列腺癌等易并发纤溶亢进的患者，若发生严重出血危及生命、治疗失败，优球蛋白溶解时间缩短等情况，提示血栓-出血轴线（表139- 1）极度倾向于出血的患者，才有指征在肝素抗凝、替代治疗的基础上，使用氨基己酸（EACA）、氨甲苯酸或氨甲环酸等纤溶抑制剂，以抑制纤溶酶原的活化和纤溶酶的水解作用。故原则上说，EACA在弥散性血管内凝血（DIC）时不用，纤溶过盛至危及生命出血时，推荐剂量氨甲环酸100～200mg/次，每日2～3次静脉输注。EACA、氨甲环酸尿路内浓度高，易因血块形成而梗阻尿路，故弥散性血管内凝血（DIC）伴血尿或尿道手术后慎用。24小时内临床未改善者，不建议继续应用。

其他治疗

1970年首次报道弥散性血管内凝血（DIC）时，曾用ATⅢ浓缩剂或合并肝素进行治疗。狒狒的感染性弥散性血管内凝血（DIC）实验资料表明，大剂量ATⅢ浓缩剂仅在诱发弥散性血管内凝血（DIC）前输注可防止动物死亡。发生弥散性血管内凝血（DIC）后给相同剂量则无效，故不推荐应用于临床治疗，ATⅢ纯品与肝素合用治疗弥散性血管内凝血（DIC）正在进行中，但资料尚不足以评估该方案的价值。活化蛋白C浓缩剂、变异的α₁-抗膜蛋白酶、抗组织因子单抗、抗内毒素或细胞因子等资料均在试验研究中。基因重组FⅦa（rFⅦa）曾用于弥散性血管内凝血（DIC）的选择性病例，例如恶性疾病、脑损伤、产科急诊严重出血伴严重纤溶亢进者。至今，这些少数病例都是在所有治疗方法失败后才应用。rFⅦa止血功效给人以深刻印象。并发血栓的恐惧不经常见诸报道，有待进一步论证。

各医疗机构对弥散性血管内凝血（DIC）的治疗基于临床经验，方法和疗效存在较大差异。日本血栓止血学会，弥散性血管内凝血（DIC）学术委员会推荐的弥散性血管内凝血（DIC）治疗方案和推荐度分类见下表。

弥散性血管内凝血（DIC）时推荐的治疗方案（日本血栓止血学会- 2006）

弥散性血管内凝血（DIC）治疗的推荐度分类