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血液病合并妊娠(血液病学 妇产科与血液学的关系)

导语:血液病合并妊娠属于血液病学下的妇产科与血液学的关系分支内容。本篇围绕血液病学 血液病合并妊娠主题,主要讲述血液病,妊娠等方面医学知识。

血液病合并妊娠往往使患者临床过程趋于复杂,不仅母亲的血液病可能恶化,胎儿的生命也受到威胁,治疗上需考虑母婴双方的安全,因此困难较多。

贫血

患有贫血的妇女,妊娠后病情均可加重,严重者可导致心力衰竭、胎死宫内、出血及感染。因此,必须积极治疗病因或对症处理,顺利渡过妊娠期及围生期,并使胎儿存活。

1.营养性贫血

包括缺铁性贫血、叶酸或维生素B12缺乏所引起的巨幼细胞贫血等。这类贫血的患者妊娠后,需要补充更多的造血原料。除了给予原服用的铁剂或叶酸和维生素B12外,应注意是否发生了混合性贫血,尤其是疗效不佳时。寻找并去除造血原料缺乏的原因,与补充造血原料同样重要。

2.再生障碍性贫血

各种原因引起的再生障碍性贫血,特别是原发性者,合并妊娠并不少见。由于妊娠后母体负担加重,贫血日益加剧,将给母亲和胎儿带来严重问题:胎儿因母体贫血影响胎盘对氧的输送,可导致胎死宫内、发育不良及早产;母亲也可在产时或产后因出血、感染而死亡。因此,“再障”患者应避免妊娠,若已受孕,最好考虑人工流产,早期终止妊娠。当妊娠已达中、晚期或病情危重或家属迫切要求保胎时,应予积极治疗,促使病情好转,使自然分娩。

治疗以对症治疗为主。积极纠正贫血,适当输血,使血红蛋白保持在70g/L以上,以减轻症状和保证胎儿生长发育;在临产时,最好使血红蛋白达90~100g/L,可增加产妇对产后流血的耐受力。预防及控制感染,临产前后应给予广谱抗生素。血小板过低或出血明显,可输注血小板,并给予皮质激素。骨髓移植和免疫抑制剂ATG或CsA治疗不宜用于妊娠妇女。雄性激素如司坦唑醇、丙酸睾酮等可试用,但可引起女性胎儿雄性化,应予注意。

分娩方式:若治疗效果较好,防治出血与感染的措施均已具备,一般可经阴道自然分娩,缩短第二产程,避免因过分用力引起颅内出血或脏器出血。第三产程可给予子宫收缩剂。若有会阴切开或撕裂,须仔细止血后再缝合。如有手术分娩的适应证,也应做相应准备,以预防合并症。

预防产后并发症:本症患者产后常发生恶露长期不净或流血过多;白细胞低和贫血引起体质差,抵抗力低;子宫内创伤面积较大,因而产后感染、出血及贫血性心力衰竭皆可发生,尤以感染多见,常引起死亡,故应积极采取预防措施。

妊娠时也可发生纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA),通常于分娩后自行缓解,仅个别病例于再次妊娠后复发。

3.自身免疫性溶血性贫血(AIHA)

本病为抗体介导、红细胞过度破坏的血管内溶血。育龄妇女多见,但较少发生在妊娠期。引发本病的自身抗体有温、冷两类,多数属IgG,覆盖于红细胞表面。当致敏红细胞通过脾脏时,与巨噬细胞的Fc段膜受体(FcR)结合,被完全吞噬或部分吞噬,发生溶血。孕妇的自身抗体可通过胎盘,影响胎儿的红细胞,甚至造成死胎。

AIHA的诊断依据是抗人体球蛋白试验阳性。50%温抗体型AIHA并发于其他疾病,如:霍奇金淋巴瘤、红斑狼疮、CLL等。妊娠期发生AIHA时治疗较困难。可使用泼尼松,每日1mg/kg,如有效,改为隔日2mg/kg,以后每3~5天减少5mg,直至40mg/隔日,再改为每周减少5mg,直至停药。妊娠期脾切除术对母亲和胎儿都会加重病情和增加死亡率,故一般避免施行,除非有强烈的指征,例如大剂量泼尼松不能使血红蛋白保持正常水平时。其他免疫抑制剂在妊娠早期不能应用,因可致胎儿畸形;而在妊娠后期应用危险较少,但也尽量不用。

4.轻型地中海贫血

妊娠时溶血会加重,有时需要输血,应注意此时是否同时发生缺铁性贫血或肠道铁吸收增加、频繁输血造成的铁负荷过多。胎儿则需在24周后以超声波检查监测生长发育情况。

血液系统恶性肿瘤

血液系统恶性肿瘤合并妊娠的发病率较低,但治疗困难较多。若处理得当,则母婴安全,反之死亡率甚高,因此须慎重对待。

淋巴瘤

50%的霍奇金淋巴瘤发生在生育年龄组(15~45岁),因此合并妊娠者并不少见,其与正常妊娠的比例约1:6000。非霍奇金淋巴瘤多发生中年后,故合并妊娠者较少。霍奇金淋巴瘤合并妊娠的患者中,大多为霍奇金淋巴瘤在妊娠前即已确诊,仅少数在妊娠期及围生期发生。由于对妊娠妇女进行X线检查被视为禁忌,当妊娠合并淋巴瘤时,往往忽略深部肿大的淋巴结或肿块存在,将多汗、瘙痒、呼吸困难等症状视为妊娠所引起,以致延误诊断,失去治疗良机。

通过大量观察发现,霍奇金淋巴瘤合并妊娠者与非合并妊娠者的生存期相似,因而认为妊娠对霍奇金淋巴瘤自然病程无影响。同样霍奇金淋巴瘤对妊娠亦无妨害,既未增加自然流产率、早产率,大多数均能达到足月分娩,产后出血也不增加,虽然早期文献报道3例患霍奇金淋巴瘤母亲,其所生婴儿也患相同疾病,但此后,较多作者经长期随访未曾发现淋巴瘤能通过胎盘传递给下代。

治疗:化疗与放疗可引起胎死宫内、早产和胎儿畸形,特别是放疗可能会导致后代肿瘤倾向。但也有报道,不少病例经上述方法治疗后,婴儿在出生时及随诊数年(最长达18年)后并未发现有任何异常表现。一般认为化疗与放疗对早期妊娠危险性最大,因此从安全的角度出发,应避免在妊娠早期进行治疗,此时若必须给予化疗或放疗,最好终止妊娠。若妊娠已达中、晚期,且疾病处于静止状态,可等待分娩后化疗。分娩后治疗应及时,因病情常迅速恶化。若疾病活动期合并妊娠,可在严密保护盆腔的措施下,局部用贯穿性较强的放疗或给予联合化疗。化疗方案的选择取决于药物对胎儿的影响,ABVD较MOPP为好,后者易引起不育和胎儿畸形。

白血病

妊娠合并白血病少见。国外报道,755 000次分娩中合并白血病者仅1例。国内协和医院1948~1977年38 373例产妇中合并白血病者仅有11例。关于白血病对妊娠和分娩的影响、白血病及其治疗对胎儿影响、化疗对婴儿发育的影响等皆无系统研究。

白血病患者合并妊娠时诊断较为困难。急性白血病本身既可引起女性患者月经不规则和闭经,化疗或妊娠又都可以引起恶心、呕吐、乏力、贫血等症状,临床上二者不易区分。当患者突然出现与治疗无关的厌食、恶心时,应疑及妊娠,须立即进行血清学检查,证实诊断。

妊娠时合并急性白血病比慢性白血病多见,这可能与本病年龄分布特点有关。急性白血病中又以粒细胞型较多见:慢性白血病也主要为慢性粒细胞型。大多数慢性白血病在妊娠前已确诊,而急性白血病往往在妊娠中发现。妊娠对白血病自然过程无影响,但治疗上,因要考虑母婴双方安全,常需减少或停用必要的抗白血病治疗措施,因而延误白血病治疗,对白血病的预后产生不良影响。白血病对妊娠却带来极大的不利影响:①可增加母亲感染和产后出血的机会,据统计产后出血率为18%~25%,常以持续性恶露为主,其出血原因可能为白血病所致的血小板下降,亦可能为纤维蛋白原过低或有纤维蛋白溶解亢进所致。②能引起胎死宫内、早产、流产或胎儿发育延缓。③目前对白血病是否会传递给胎儿的问题尚有争论,至目前仅有个别报道。

处理上应综合考虑白血病与妊娠的分期、采取或不采取抗白血病治疗对母亲或胎儿的影响等诸多因素。急性白血病患者应避免妊娠。发现早期妊娠后,最好行人工流产终止妊娠。如果发现妊娠已达中、晚期,而急性白血病处于缓解时,可给予维持治疗的化疗方案,直至分娩。若急性白血病未缓解,与一般白血病患者相同,需进行诱导缓解的常规化疗,应尽量选用对胎儿毒性较小的药物,VCR、Ara- C、DNR、ADM等尚未发现对胎儿的损害,可能与这些药物不易通过胎盘有关。叶酸拮抗剂MTX可导致流产和胎儿畸形,6- TG、6- MP和烷化剂也与流产和先天性缺陷有关。泼尼松增加流产和死胎的发生率。妊娠中、晚期进行联合化疗对胎儿无显著影响,虽然可增加早产和围生期的死亡,减少新生儿体重,新生儿出现一过性血细胞减少。分娩前两周应停止化疗,以免白细胞和血小板降低。治疗过程中应重视支持治疗,以减少母婴在妊娠期的死亡率,包括:有计划地间断输血以维持母亲血红蛋白水平;加强营养;积极预防并控制感染,尤其要注意口腔和阴道。早幼粒细胞白血病为一种特殊类型的急性髓细胞白血病,治疗的首选药物为诱导白血病细胞分化的全反式维A酸(ATRA),早期报道ATRA可引起胎儿畸形或孕妇出血,但近年也有作者认为ATRA对胎儿并无影响。故ATRA的使用需慎重。

白血病合并妊娠者,大多数都可自然分娩,应尽量避免不必要的手术操作,剖宫产按产科指征进行。急性白血病患者在分娩后病情可能迅速恶化,其原因与妊娠期循环中17-羟皮质类固醇的高含量在分娩后突然下降有关,因而本症孕妇于产后应予以氢化可的松治疗。

慢性粒细胞白血病一般均能顺利通过妊娠期,达到足月分娩;同时也考虑到脐血或婴幼儿骨髓的造血干细胞可移植给母亲,提供治愈白血病的机会,因此可允许妊娠,除非已在疾病晚期或有巨脾。治疗药物过去首选白消安(马利兰),因为白消安为抗肿瘤药物中致畸胎作用最少者,使用时须注意剂量。自从靶向药物问世以来,酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(imatinib,格列卫)已成为治疗慢性粒细胞白血病的一线药物,但此药无论在动物实验或临床观察中皆发现有致畸作用,孕妇忌用,而已服用伊马替尼的育龄妇女应采取避孕措施。白细胞去除术是控制白血病细胞数目的有效方法,具备条件的医院可采用。

出血性疾病

正常止、凝血机制包括血管因素、血小板因素及凝血机制三个方面,任何一方面出现异常均可引起出血性疾患。在妊娠合并的出血性疾患中,以血小板及凝血机制异常较多见,现分叙如下:

血小板减少

引起血小板数量减少的原因很多,妊娠过程中的血小板减少对母婴可造成严重损害,此处仅叙述原发性或免疫性血小板减少性紫癜(ITP)合并妊娠。

如前所述,本病是一种自身免疫性疾病,由于血小板结合IgG抗体后,被脾脏及单核-巨噬细胞系统所吞噬,因此外周血中血小板数减少,当下降明显时,会造成患者严重出血倾向,表现为皮肤黏膜出血,月经过多,甚至颅内出血而死亡。本病并不影响生育功能,因此合并妊娠者亦不少见,是产科严重并发症之一,母亲死亡率为5%。大约15%本症患者在妊娠期有严重出血倾向,常以皮肤黏膜出血为主,而产后出血则主要在产道,往往较为凶险,约有24%的产妇因而死亡。本合并症自然流产率不高,但胎儿死亡率却很高:出生前胎儿死亡率为18%,出生后新生儿死亡更可多达26%,这是由于抗血小板抗体,通过胎盘进入胎儿,损害胎儿血小板而引起血小板数降低。据统计,新生儿血小板数降低的发生率为20%~47%,胎儿及新生儿可因颅内出血致死。

治疗:妊娠本身并不影响原发性血小板减少紫癜的自然病程。治疗主要为抑制抗体产生及干扰原抗体反应或减弱抗血小板抗体复合物被清除速度,防止出血。具体治疗方法前已述及(见“妊娠合并ITP”)。

凝血因子缺乏引起出血性疾病

遗传性或获得性凝血因子(一个或多个)缺乏,并不影响性的发育或生育能力,因此患凝血因子缺乏的妇女在婚后仍有妊娠机会。通常以缺乏凝血因子Ⅷ(血友病A)、因子Ⅸ(血友病B)及血管性血友病为多见。

(1)血友病A及血友病B

均为遗传性疾病,其遗传方式为性连隐性遗传,即由母亲传递,儿子发病。

首先需测定先天性凝血因子缺陷家族出生的年轻妇女是否为血友病基因携带者。近年来,应用放射免疫技术,测定出正常人抗血友病球蛋白(AHG)活力(44%~163%)与血友病球蛋白相关抗原(46%~219%)之比例为1:1;而血友病的传递者其比例为1:2。尽管在妊娠时AHG活力与AHG相关抗原均上升,但其比例不变。此方法鉴定血友病A携带者阳性率较高可达95%,在临床应用上有一定价值。若系携带者,通常并无凝血因子缺乏,少数情况下,Ⅷ:C或Ⅸ因子水平降低至正常值10%~30%,可有出血倾向。携带者在妊娠后应进一步测定所怀胎儿的性别,如为男性,应行流产以防止遗传。若为女性,虽可以继续妊娠,也应进行有关凝血因子水平的测定。当发现孕妇Ⅷ因子水平确实低下,应补充新鲜冻存血浆或Ⅷ因子,保持Ⅷ因子水平在50%以上。弥凝(desmopressin)一般无效。

(2)血管性血友病

是一种与因子Ⅷ有关的疾病,可能呈常染色体显性或隐性遗传,也可能是由抗体抗原反应引起的获得性疾病。其特点为男女均发病,临床上表现为皮肤黏膜出血、外伤、手术后血肿形成、月经过多,但深部组织出血少见。血液化验显示出血时间延长、因子Ⅷ含量低、血小板黏附性降低等。

这类患者妊娠时,在妊娠晚期抗血友病球蛋白活力及其相关抗原上升,而以AHG活力上升更明显,若AHG活力高于50%,出血时间不缩短,整个妊娠、分娩及产后均无出血危险,甚至能经受手术。但AHG活力低于30%时,则在分娩时及分娩后7~8天内可输新鲜血或血浆或冷冻沉淀剂,以防出血。

(3)其他引起凝血因子Ⅷ缺乏的疾病

血友病携带者、胶原病如系统性红斑狼疮、对青霉素过敏者,可能于妊娠或产后会出现皮肤瘀斑、软组织水肿、黏膜出血,严重时亦可导致死亡。这类患者血中有抗Ⅷ因子抗体(大多为IgG)。而其他检查可发现AHG活力减低或缺如,却有较高的AHG相关抗原等。

治疗应根据具体情况而定,皮质类固醇仅对系统性红斑狼疮患者有一定疗效,而用大剂量AHG输入反使抗因子Ⅷ抗体滴度上升,因此有人主张用换血治疗。因这类疾病少见,较完善措施尚须进一步探索,有报道,抗CD20单克隆抗体有效,但其对胎儿有无影响尚不清楚。

(4)狼疮抗凝物(LA)

影响凝血过程中磷脂骨架这一重要环节,LA患者的血浆抑制血管壁产生前列环素,造成血管收缩和血小板聚集,延长有关的凝血功能检查。妊娠妇女体内存在狼疮抗凝物,常伴有抗心磷脂抗体,导致血小板减少和动静脉血栓形成。抗心磷脂抗体阳性而没有狼疮抗凝物的妇女易有习惯性流产。