造血干细胞移植治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）(血液病学 自体造血干细胞移植)

疗效

造血干细胞移植（AHSCT）自50年前即开始用于治疗成人急性淋巴细胞白血病（ALL）患者，当时主要用于晚期患者的治疗，少数患者也能获得长期DFS。近年来文献报道CR1期成人ALL患者AHSCT后5年DFS为45%～65%，EBMT资料显示1336例CR1期ALL患者AHSCT后DFS与OS分别为36%与42%，而CR2期移植者DFS与OS分别为21%与24%。虽然目前尚缺乏大系列随机对照研究证实AHSCT治疗成人ALL的疗效优于联合化疗，但众多研究均发现AHSCT疗效高于联合化疗，只是没有达到统计学差异。Dhedin N等总结LALA-85、- 87及- 94三项试验中随机对照比较349例ALL患者AHSCT或联合化疗作为缓解后治疗疗效的差异，其中LALA- 85/87试验患者选择标准为15～50 岁ALL患者且无HLA匹配同胞供者，LALA- 94试验患者选择标准为15～55岁高危ALL患者且无HLA匹配同胞供者，AHSCT组175例，联合化疗组174例，结果10年RR AHSCT组66%，明显低于联合化疗组（78%，P=0. 05），AHSCT组10年OS、DFS分别为39%、37%，高于联合化疗组25%、22%，但无统计学差异。

Sirohi等对100例CR1成人ALL患者采用美法仑（Mel）110mg/m²+TBI或Mel 200mg/m²预处理后进行AHSCT，移植后维持化疗2年，结果患者7 年DFS、OS分别为45%与48%。目前有英国学者研究发现成人ALL患者移植前骨髓或骨髓采集物进行重链基因重排或T细胞受体基因重排检测，阴性者AHSCT后5年DFS可达77%。此外，Bishop等对IBMTR同期进行AHSCT或无关供者异基因造血干细胞移植（URDHSCT）治疗的260例成人ALL- CR1及CR2患者疗效进行分析，结果发现移植后中位随访77（12～170）个月，ALL- CR1患者AHSCT、URD- HSCT 后5年DFS分别为39%、37%，OS分别为39%、38%；对于CR2患者，AHSCT、URD- HSCT后5年分别为14%、29%（P=0. 04），但进行年龄调整后两者则无明显差异。这说明AHSCT是无HLA匹配同胞供者的患者有效治疗方法之一。

适应证

通常认为年轻成人CR1 ALL患者应首选HLA匹配同胞供者allo- HSCT治疗，而无合适供者应行AHSCT，但Ph⁺ALL患者由于AHSCT疗效较差，应行URD- HSCT。标危组ALL患者，如果干细胞采集前MRD检测阴性，这类患者进行AHSCT治疗效果最佳。

影响疗效的因素

1.预处理方案

对于移植预处理的选择多主张采用含TBI的方案，分次全身照射（FTBI）＞13Gy对于减少复发有益，通常TBI与Cy、VP- 16、Mel等联合应用，一般认为采用包含TBI的预处理方案优于联合化疗药物方案。

2.移植物净化

对于移植物采用4- HC或抗CD- 10、抗- CD19、抗- CD20、抗- HLA- DR单克隆抗体混合制剂免疫磁珠体外净化，能够降低AHSCT后RR，但也有可能增加TRM。德国学者对32例ALL患者进行研究，全部患者为具有不良预后因素或≥CR2的高危患者，结果移植物净化后AHSCT，12例患者持续CR，中位随访143（66～181）个月，DFS及OS均达37. 5%。美国单中心研究89例患者，48例患者移植物净化处理，39例未净化，结果移植后2 年DFS CR1患者为50%，≥CR2为21%，复发患者为0，该研究表明体外净化处理移植物对于提高疗效有一定的作用，但对于复发的患者即使净化处理移植物，效果也较差，因此不适合采用ASHCT治疗。

3.移植前残留病状态

移植前后MRD检测和预后密切相关。众多研究提示移植预处理前的MRD负荷是移植后复发的独立的预测因素。Patel等采用RT- PCR技术检测克隆特异性免疫球蛋白或T细胞受体重排，研究其作为MRD的预测价值，对161例非T系Ph阴性成人ALL患者进行了研究。接受自体移植前骨髓MRD阳性组（≥10⁴）治疗失败率显著高于MRD阴性组（＜10⁴），MRD阳性组和阴性组的5年DFS分别为25%和77%，两组比较差异具有显著性（P=0. 01）。该研究提示ALL患者骨髓MRD阴性者采用AHSCT治疗疗效较好。

4.分层治疗

目前多数学者认为ALL患者预后指标也与AHSCT后疗效明显相关。Sirohi等对100例成人ALL进行AHSCT治疗，其中以年龄超过30岁，获得CR时间超过4周，染色体核型为t（4；11）和t（9；22）为高危因素，不具备上述三条中任何1条者为标危组，具备1条者为中危组，具备2～3条者为高危组，结果AHSCT后标危组、中危组、高危组7年DFS分别为73%、36%、7%（P＜0. 0001），RR分别为19、53、82（P＜0. 0001）。因此，高危的患者可能更适合进行异基因HSCT治疗。

5.移植后维持化疗

不少研究者认为ALL患者AHSCT后维持化疗2年对于减少复发具有一定的作用。研究表明，ALL患者AHSCT后维持化疗者RR（15/41），明显低于未采用维持化疗者（6/10），DFS及OS前者明显较高（P= 0. 0008）。Sirohi等对100例CR1成人ALL患者采用Mel 110mg/m²+TBI 或Mel 200mg/m²预处理后进行AHSCT，造血重建后采用6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤及长春新碱、泼尼松维持化疗2年，结果发现，采用0个、1个、2个、3个药物维持化疗后7年DFS分别为15%、29%、58%、61% （P＜0. 0001），这也说明ALL患者AHSCT后维持化疗对于提高疗效具有重要的作用。

中国医学科学院血液病医院长期对AHSCT治疗急性白血病进行研究，取得较好疗效，其中CR1期成人ALL患者AHSCT后5年DFS 52. 9%±7. 1%，RR 37. 1±7. 5，笔者主要的体会是移植前需要进行强烈的诱导、巩固与强化治疗，尤其是包含中剂量阿糖胞苷及甲氨蝶呤的联合化疗方案，且巩固强化治疗以4～6疗程为宜，移植物体外进行净化处理，预处理采用含TBI的方案，移植后进行维持化疗2年。

6. Ph⁺/BCR- ABL阳性ALL的自体移植治疗

大多数学者认为，AHSCT对于Ph⁺ALL疗效较差，但一个小系列的研究发现，移植前bcr- abl融合基因检测十分重要，移植前bcr- abl融合基因阳性者AHSCT 后OS 12%，明显低于bcr- abl阴性者（56%，P＜0. 05）。此外，也有学者认为体外净化处理移植物可以提高AHSCT疗效。Mizuta等对14例CR1 Ph⁺ALL患者骨髓采用单克隆抗体体外净化处理，结果移植后6例患者获得长期DFS，5年DFS率达41. 7%。至于酪氨酸激酶抑制剂治疗使Ph⁺ALL患者获得分子缓解，是否能提高AHSCT疗效还有待研究。