血友病的病因：Ⅷ因子（FⅧ）基因和Ⅸ因子（FⅨ）基因(血液病学 血友病)
Ⅷ因子（FⅧ）和Ⅸ因子（FⅨ）两个基因均位于X染色体，其中FⅧ基因位于X染色体长臂末端（Xq28），Ⅸ因子基因位于X染色体长臂末端靠近着丝粒的Xq27，两个基因相隔甚远（基因距离为35cM），因此两个基因不可能相连在一起。血友病是X染色体连锁的隐性遗传性疾病，女性常常是携带者（46，XX），而男性是患者（46，XY），女性患者极为罕见。女性患者通常是由两个FⅧ或者FⅨ基因同时发生缺陷，或者是X染色体非随机失活所致；后者通常是被认为是已知携带者出现血友病临床症状的主要机制；然而最近的研究认为在血友病A或者B携带者X染色体的失活与血浆中因子的浓度并不相关。
FⅧ基因
FⅧ基因相当长，超过180kb，且结构相当复杂，含有26个外显子（图1A）；其中内含子22中含有一个CpG岛，它是F8A和F8B（图1B）基因的双向启动子。CpG岛和F8A位于长约9. 5kb的DNA链内，并且在X染色体上至少重复两次，内侧朝向端粒，外基因朝向FⅧ基因（图1C），这些基因称作为int22h- 1（基因内的）和int22h-2以及int22h- 3（基因外的）。
图1 FⅧ基因
A.人FⅧ基因组结构；B.内含子22的示意图，包括CG岛、F8A、F8B和Int22h- 1；C. FⅧ基因在Xq28中的位置和Int22h同源家族基因的位置
位于内含子22中的F8A，小于2kb，它的转录方向与FⅧ基因相反，它可以在各种细胞中广泛转录，在小鼠中相当保守，这暗示了其可能具有某种功能。位于内含子22中的F8B包含5'外显子，紧接着的是FⅧ第23～26外显子，5'外显子可能编码8个氨基酸，为第23～26外显子维持FⅧ阅读框架。与FⅧ蛋白相比较该蛋白相当小，含有磷脂结合的结构域。
FⅧ基因转录子大约有9010个碱基，包括一个5'非翻译区（150个碱基），一个含有终止密码子的开放阅读框架（7056个碱基），一个很长的3'非翻译区（1806个碱基）（图2A）。这个开放阅读框架编码一个19个氨基酸的单链肽，它可以引导FⅧ（非激活的2332个氨基酸的成熟蛋白）穿过细胞膜（图2B）。
FⅧ可以被凝血酶催化的蛋白水解酶激活（图2C），主要的激活剪切部位为因子C末端372、740和1689精氨酸残基，激活的X因子也可以剪切上述部位。剪切激活的位点侧面是B结构域，该结构域在FⅧ激活后释放出来，形成一个异三聚体，包括一个N末端重链和一个C末端轻链，它们由钙离子连接起来。在血液循环中，FⅧ由vWF（von Willebrand Factor）转运并保护，在FⅧ蛋白水解酶作用下剪切并激活，同时从vWF复合物中释放出来。
图2 FⅧ
A. FⅧmRNA显示开放阅读框架的位置和长度；B. FⅧ蛋白（总长度为2351个氨基酸）包括19个氨基酸残基的前肽，2332个氨基酸的成熟肽，A1- 3，B，C1和C2表示结构域，精氨酸残基为蛋白水解激活的位点；C.激活的FⅧ是由重链的N末端与轻链的C末端通过钙离子连接在一起。
FⅨ基因
FⅨ基因片段较小，相对于FⅧ结构较为简单，长约为34kb，含有八个外显子，最长的外显子仅为1935kb（图3A）。转录子含有2803个碱基，包含一个短的5'端非翻译区（29个碱基）、一个含有终止密码子的开放阅读框架（1382碱基）和一个3'端非翻译区（1390碱基）（图3B）。开放阅读框架编码前原蛋白，该蛋白中前序列是一个信号序列，可引导FⅨ分泌；而原序列提供一个维生素K依赖羧化酶结合位点，此位点可以羧化与毗邻的GLA结构域的特定的谷氨酸残基，其余部分代表FⅨ酶原部分，该部分在剪切前原序列后进入循环血液中。
FⅨ的激活与两个肽键的剪切相关，其中一个是C末端145精氨酸（α断裂），另一个是C末端的180精氨酸（β断裂）（图3C）；此种断裂可以由激活的FⅪ通过内源性凝血途径进行或者通过组织因子-激活的外源性凝血途径进行，从而产生N末端的轻链和一个C末端的重链，两者通过两个半胱氨酸（132和279）形成的二硫键结合。
图3 FⅨ基因
A.人FⅨ基因组结构；B. FⅨmRNA开放阅读框架的大小和位置；C. FⅨ蛋白（全长461个氨基酸）包括原序列（27个氨基酸），前序列（19个氨基酸）和415个氨基酸的成熟肽；D.激活的FⅨ是由一个轻链的N末端和一个重链的C末端通过两个半胱氨酸形成的双硫键结合在一起。GLA：GLA结构域；EGF：表皮生长因子样结构域；act：在蛋白水解激活后激活肽被释放；catalytic：丝氨酸蛋白酶结构域
FⅧ和FⅨ基因的多态性
FⅧ和FⅨ基因都含有两种多态性：单个核苷酸多态性（SNP）和长度多态性，也称为VNTRs或小卫星。多态性与遗传性疾病有临床相关性，它们可用来在受累家族中追踪某个缺陷（或正常）基因。这样的家系研究能检测到血友病A和血友病B的携带状态，也能对这两种疾病作出产前诊断。
FⅧ和FⅨ基因都明显缺乏多态性。在最近提出的人类基因组序列中，随机选取了两个人单倍体基因组，其（FⅧ、FⅨ基因）平均有1/1250个碱基的差异；理论上讲FⅧ和FⅨ基因应分别含有约144和27个SNPs，然而到目前为止在这些基因中检测出的多态性数目要比理论上应有的数目少得多，这可能反映的是检测存在的问题而非多态性的真正缺乏。