巨大血小板综合征(血液病学 先天性血小板功能异常)

病因和发病机制

巨大血小板综合征（Bernard Soulier syndrome，BSS）是一种罕见的常染色体隐性遗传性出血性疾病，多发生于近亲结婚的家族；其发病机制是血小板膜糖蛋白GPⅠb/Ⅸ/Ⅴ复合物缺乏。该复合物在血小板膜上的分子数之比为2：2：2：1，为vWF受体。在高切应力作用下，血小板通过GPⅠb/Ⅸ/Ⅴ复合物与vWF的结合，使血小板黏附到损伤的血管内皮下启动止血。另一方面，GPⅠbα有凝血酶结合部位，促进低浓度凝血酶激活血小板。

目前，已经在编码GPⅠbα、GPⅠbβ、GPⅨ的结构基因上发现的缺陷包括碱基缺失、误义突变、无义突变和框移突变等；在GPⅤ结构基因上尚未发现异常。我们在国际上报道了BSS患者GPⅨ穿膜区丙氨酸139→苏氨酸的一种新的基因突变，并提出GPⅠb与GPⅨ是通过穿膜区连接为复合物的假说。

临床表现

一般自幼发病，常在出生后数日至数月开始出血。以皮肤黏膜出血为主，可表现为鼻出血、瘀斑、牙龈出血、月经过多、胃肠道出血、外伤后血肿甚至颅脑出血等。一般自发性出血较轻，而在外伤或手术后出血较重。出血症状存在异质性，不同的患者或同一患者不同时期出血程度差异很大。

实验室检查

一、血小板计数与大小：多数BSS患者有不同程度的血小板减少，少数病例血小板数正常。外周血涂片可见血小板体积增大，30%～80%以上的血小板直径大于3. 5μm，有的可达20～30μm。电镜检查可见巨大血小板内有丰富的表面连接系统、致密管道系统、胞内空泡和致密颗粒。

二、血小板功能：有与血小板减少程度不相称的出血时间延长，从轻度延长（5～10分钟）到超过20分钟。瑞斯托霉素、布妥霉素及人或牛vWF不能使血小板聚集且不能被加入的正常血浆纠正，ADP、胶原和肾上腺素诱导的血小板聚集正常或增多，低浓度凝血酶诱导的血小板聚集降低及延迟相延长但能被高浓度凝血酶纠正。凝血酶原消耗减少。

三、血小板膜GPⅠb/Ⅸ测定：运用特异的血小板单克隆抗体，采用流式细胞仪、放射自显影或免疫印迹手段，发现血小板膜GPⅠb/Ⅸ量的减少或缺如。GPⅠb/Ⅸ基因分析可发现各种基因突变。

诊断

BSS诊断的主要依据为：①出血时间延长、血小板减少、血小板巨大。②有遗传性家族史。③瑞斯托霉素不能诱导血小板聚集，而ADP、胶原和肾上腺素诱导的血小板聚集正常或增多。④血小板膜GPⅠb/Ⅸ缺陷。⑤排除其他血小板减少及功能异常的疾病。遗传性巨大血小板可见于多种疾病，应注意鉴别。绝大多数BSS患者在开始都被诊断为特发性血小板减少性紫癜（ITP），只是在激素治疗或脾切除无效，血片发现巨大血小板后才想到本病。此外，尚须与MYH9综合征、血管性血友病、血小板无力症以及灰色血小板综合征等鉴别。