细菌产物(血液病学 免疫反应调节剂)

固有免疫是防御病原微生物侵袭的第一道防线，固有免疫是免疫应答的始动环节，长期以来固有免疫一直被视为是非特异性的，是在精确复杂的适应性免疫产生之前的铺垫。近年来研究证实，固有免疫不仅具有精确的特异性识别与应答，而且是机体适应性免疫启动的先决条件。

病原体在漫长进化过程中一直保留着部分结构成分称作病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP），PAMP为一组或几组病原体共有，代表的是一种分子模式而非某一特定结构，对其生存绝对必要而且宿主机体没有的成分。PAMP是病原体生存的最为根本的结构，因而极为保守，不能发生大的变异。固有免疫系统在进化过程中形成了一系列模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR），通过识别PAMP来发现病原体的存在。

黏膜上皮层屏障功能损伤往往是感染的开始，微生物从破损处进入，增加了病原体和非致病微生物与局部炎性细胞（巨噬细胞、树突状细胞和肥大细胞）的接触机会。巨噬细胞通过PRRs识别外源性病原相关分子模式PAMPs和内源性配体。巨噬细胞的PRRs被占据后立即启动信号传导途径，导致趋化因子和细胞因子释放，募集和激活淋巴细胞。人类和动物机体存在多种PRRs，其中Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）是PRR中最重要的一类。目前TLR共有13名成员，即TLR1～13，其中人体中有TLR1～10，小鼠中不表达TLR10，但拥有人没有的TLR11～13，它可以精确识别病原体相关PAMP。TLR1、TLR2、TLR4、TLR5和TLR6分布于细胞表面，主要针对细菌起作用；TLR3、TLR7、TLR8和TIR9则分布于细胞器结构如核内体（endosome）中，主要针对病毒起作用。不同病原微生物感染所引起的细胞免疫和体液免疫主要是由Th1细胞和Th2细胞通过分泌不同的细胞因子所诱导的。Th1分泌IFN-γ主要激发细胞免疫，而Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-10 和IL-13主要推动体液免疫；幼稚的Th1细胞需要IL-12促进分化，Th2细胞需要IL-4诱导分化，IL-12 和IL-4恰恰是在感染的早期在TLR介导下产生的。由此可见固有免疫的激活是诱发适应性免疫的先决条件。

细菌产物作为肿瘤疫苗的免疫佐剂已经使用多年。细菌DNA中未甲基化的二核苷酸CpG具有很强的免疫刺激活性。这些细菌产物可与DC和NK细胞表达的一种PRR——Toll样受体（TLR）家族成员结合，激活或诱导固有免疫细胞成熟。而在人类和脊椎动物基因组中，却很少出现CpG-二核苷酸，且即便出现，其中的胞嘧啶核苷（C）通常是被甲基化的。因此，在基因组中存在未被甲基化的CpG基序，成为微生物基因所特有的PAMP。微生物种类繁多，特有的PAMP也是多种多样的，如细菌脂多糖（LPS）和细菌鞭毛蛋白等都属于PAMP，但CpG应是其中最为重要的PAMP，因为CpG可存在于任何病原生物的基因组中。CpG通过和PRR相互作用很快激发机体的天然免疫应答，包括促进多种促炎性细胞因子分泌和促进细胞分化，如主要组织相容性抗原（MHC）和免疫协同刺激分子（CD80和CD86）的表达。现已确定TLR9是CpC ODN的作用受体。TLR9主要分布于抗原提呈细胞，在鼠类TLR9细胞分布较广，但在人类外周血细胞中则主要存在于pDC和B淋巴细胞中，因此诸如CpC可以激活人外周血NK活性等，都视为由上述细胞分泌的IFN等细胞因子的继发性作用。大量研究表明，CpG主要激发机体Th1细胞因子分泌和CTL免疫活性。CpG和铝凝胶佐剂合用，可以起到协同作用，使原先以Th2为主的免疫反应向Th1为主的方向转化，使Th1/Th2免疫趋于平衡。CpG可以有效地激活机体固有免疫，继而加强以Th1为特征的获得性免疫，这些特征使其在抗传染病、过敏性疾病和肿瘤免疫治疗中具有广阔的应用前景。

抗菌肽是近年来生物医药领域的热点研究命题之一，在人及其他哺乳动物中，抗菌肽主要有两大家系，即防御素和抗菌肽（cathelicidin）家族。抗菌肽除直接抗感染外，另一重要功能是免疫调节作用；此外还可以与抗生素和溶菌酶协同作用。其中尤其值得注意的是其对于髓源性细胞的化学趋化作用，这使得抗菌肽成为联系固有免疫和适应性免疫的桥梁之一，而这种作用正是通过TLR介导产生的。最近研究发现固有免疫抗菌肽小鼠β-防御素2（MBD2）不仅能够趋化不成熟树突状细胞（iDC），还可作为TLR4的内源性配体通过TLR4激活DC成熟，产生一系列前炎性细胞因子和趋化因子，上调共刺激分子。用MBD2转染小鼠淋巴细胞、白血病细胞制备的肿瘤疫苗具有强大的抗白血病作用。尽管具体信号通路尚不明确，但毫无疑问，这种调节效应的发现可以为增强机体自身免疫能力提供新的思路。

（马小彤）