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异常血红蛋白的病理生理学(血液病学 异常血红蛋白)

导语:异常血红蛋白的病理生理学属于血液病学下的异常血红蛋白分支内容。本篇围绕血液病学 异常血红蛋白的病理生理学主题,主要讲述血红蛋白,血红蛋白病等方面医学知识。

Perutz及其同事构建了血红蛋白分子的三维结构模型,使人们可以观察到氨基酸取代作用对分子功能的影响。Perutz的模式表明,通过范德华型非极性相互作用,无水的分子核心是稳定的。带极性侧链的氨基酸由内部完全地被赶出来,且仅发现于分子表面,与水相互作用,表现出该分子是可溶性的。共价结合血红素(heme)于P8的组氨酸,而且在血红素裂隙中与非极性氨基酸也形成约60个接触面,因而有助于四级结构的稳定。在该非极性环境中使血红素铁有可能与氧结合,而又无显著高铁血红蛋白(methemoglobin)形成。由此模型,也评估了每个Hb分子中四条肽链之间的接触;鉴定出两类接触:较大的称为α1β1接触,是由34个氨基酸中非极性相互作用形成;较小的称为α1β2接触,只涉及19个氨基酸。氧合作用时,αβ接触有显著的变化,约有0. 7nm(7Å)的移动或产生所谓血红素-血红素或亚单位间相互作用。

珠蛋白链的C-末端对氧结合也是重要的。当氧被加到分子上时,改变了铁旋转的状态,接着分子变化导致在F及H螺旋之间从其口袋第二位酪氨酸残基被逐出。Perutz讨论了与氧结合相关的这些及其他立体化学变化。

在此总的背景基础上,使人了解到在某一分子位置上的取代作用的影响,可以按功能对异常血红蛋白进行分类(下表)。

异常血红蛋白的功能分类

发生在分子表面的替代突变作用,一般来说是无害的,因它们不会影响到四级结构,血红素功能或亚单位之间的相互作用。实际上,多数功能正常的变异血红蛋白替代突变都是发生在分子表面,多数是由于替代突变改变了分子的净电荷而在人群筛选中经Hb电泳检测发现的。某些分子表面的替代突变作用导致多聚合化或聚集作用。某些突变作用似乎在分子表面创建了一个位点,它能和相邻分子上的代偿位置相互作用。这些分子相互间作用的实质尚不知晓,但有的学者提出过一些假想。聚集了的血红蛋白如HbS,趋向于细胞内结晶或多聚化,同时伴有细胞形状的变形,细胞的可变形性降低,溶血并损伤微血管循环。

有些血红蛋白变异物显示出结构的不稳定性,这些血红蛋白具有在细胞内沉淀、形成包涵体并引起细胞生存期缩短倾向。很多不稳定性血红蛋白是中性的(电荷未变化)氨基酸取代作用的结果,其影响内部非极性残基,这些取代中许多会影响接触血红素的残基接触。因而减低了血红素-珠蛋白结合,水可以接近血红素口袋,且血红素可能从分子中脱离。无血红素的正常珠蛋白及部分无血红素的血红蛋白()自身是不稳定的。有些不稳定性血红蛋白,其整个分子的构象有明显的变化,特别是带有丢失的血红蛋白(如HbGun Hill),以及那些脯氨酸插进螺旋段的血红蛋白,使螺旋发生断裂和弯曲(如Hb Bibba,α136[H19]Leu→Pro)。由于分子空间大小会影响结构稳定性所依赖的范德华力,因此被取代氨基酸改变的空间大小具有广泛的作用。一个带电荷的氨基酸插进非极性核心,似乎对稳定性起着破坏作用,除非该电荷被分子内部形成的盐键稳定,如Hb Wien;或者电荷被容纳于分子表面,如Hb Sogn、Riverdale-Bronx、Shepherds Bush及Ann Arbor。

许多血红蛋白显示氧亲和力增高,它足以引发红细胞增多症(erythrocytosis)。产生这种异常性的大多数取代发生于α1β2接触点,在此它们损害了亚单位(血红素-血红素)相互间的作用,某些则靠近β链的C末端,在此它们干扰碱性波尔效应(alkaline Bohr effect)、2,3-二磷酸甘油酸的结合或盐桥的形成作用。这些作用能够在低氧亲和力(T)状态下稳定血红蛋白。

已叙述过氧亲和力降低的变异物,其中有一些具不稳定性。例如Hb Kansas,其严重性足以使其发生发绀。许多其他的变异物,仅是在实验室中检测出异常性。在Hb Kansas中(β102[G4]Asn→Thr)替代突变作用发生于一能形成α1β2接触部分并能接触到血红素基的残基上。该β102Asn残基在正常时与α94 Asp于血红蛋白氧合时形成氢键,该键能够稳定高亲和力(R)型血红蛋白。其他带有相同位置的取代的血红蛋白,如Hb Beth Israel(β102 [G4]Asn→Ser),也具有Hb Kansas的许多特征。

由酪氨酸去取代近处(F8:α87,β92)或远处(E:α58,β63)的组氨酸残基,引起了高铁血红蛋白的形成。这些取代能在血红素铁与酪氨酸的酚基氧之间形成一离子键,从而使铁固定于无功能的高铁状态。HbM Milwaukee(β67[E11]Val→Glu),因其谷氨酸残基中有羧基,能形成类似的离子键,但该血红素基不能结合氧,患者出现高铁血红蛋白血症及发绀。

有些不稳定性血红蛋白也有形成高铁血红蛋白的倾向,但是尚缺乏临床、电泳及其他HbM的分光光谱特性,这些Hb包括St. Louis,Freiburg及 I-Toulouse。

有几种不同的机制限制了异常结构珠蛋白链的合成,从而产生了地中海贫血表型。杂交珠蛋白链的合成,约是正常β-及δ-链(如Hb-Lepore)或β-及γ-链之间的中间物(如Hb Kenya)。经链终末端突变所产生的mRNA比正常mRNA缺少稳定性,加之打破了α-及-β间珠蛋白合成平衡,因此有些含延长的α-链的血红蛋白(Hb constant spring,Hb Icaria,Hb Seal Rock及Hb Koya Dora)具α-地中海贫血表型特性。突变作用激活了隐形的剪切位点,经与正常剪切点的竞争,限制了正常mRNA的合成。此突变作用解释了β-地中海贫血表型并发HbE及Hb Knossos。最后,地中海贫血表型可能是由珠蛋白链变异物的不稳定性引起,例如Hb Indianapolis的β-链、Hb Quong Sze、Hb Suan-Dok及Hb Petah Tikva的α-链。