造血系统肿瘤的分子机制研究(血液病学 血液分子生物学)

染色体易位是造血系统肿瘤中常见的致病机制。90%以上的慢性粒细胞白血病（CML）患者和部分急性淋巴细胞白血病（ALL）患者都可以观察到费城染色体（ph1），它是由22号与9号染色体长臂的相互易位形成的，即t（9；22）（q34；q11）。定位于9q34的c-abl原癌基因易位于22q11断裂点群集区域（breakpoint cluster region，bcr），形成了杂合的bcrabl原癌基因，并可转录出异常的8. 5kb RNA，编码一具有酪氨酸激酶活性的210kD融合蛋白。正常abl蛋白为145kD，几乎测不到此酶活性。酪氨酸激酶是反转录病毒转化蛋白（p160 V-abl）所具有的性质，有刺激生长的活性。因此认为，p210的酪氨酸激酶活性的增加是导致细胞成为CML的原因。

CML ph1染色体及其异常表达产物

另一个易位的例子是急性早幼粒细胞白血病（APL）。近年来对APL的兴趣远超过其他血液学领域。因为维A酸（retinoic acid）可以诱导APL幼稚细胞的终末分化和缓解。APL的特点是染色体15与17的易位，易位的结果形成了两个重组的染色体15q⁺与17q^-。染色体15的断裂点位于q24，是早幼粒细胞（promyelocytes，PML）重要分化相关基因所在。染色体17的断裂点在维A酸受体（RARα）基因。两者易位后，生成了两个融合基因PML/RARα（15q⁺）和RARα/PML（17q^-）。RARα是核激素受体超家族的一员，参与最基本的发育与分化过程。PML与RAR以头尾相连，转录受PML启动子的调控。PML/RAR嵌合基因在所有APL患者中均有转录活性，其转录产物编码PML/RARα融合蛋白。目前认为，此融合蛋白可以阻断造血细胞的分化与抑制程控死亡而延长细胞寿命，与APL的表型特点有关。

我国学者还发现了一种APL中的变异型易位t （11；17）即17号染色体RARα基因与11号染色体臂上早幼粒细胞白血病锌指蛋白（PLZF）基因融合，形成PLZF-RARα融合基因（下图）。

APL t（15；17）的分子结构

一些与易位有关的造血系统肿瘤见下表。

染色体易位常涉及原癌基因与抑癌基因，如表中列出的myc、bcl-1、abl、bcl-2等均为原癌基因。人们最初发现，具有致癌能力的反转录病毒之所以能致癌，是由于它们有一段能使细胞转化（癌变）的序列，称为癌基因（oncogene）。后来发现人组织中也有转化正常细胞转为癌细胞的DNA序列，但不具有转化活性，称为原癌基因（proto-oncogene）。癌基因产物多数已被证明是参与生长信号在细胞内传递过程的各种因子。目前一般认为化学、物理或其他致癌因素就作用在原癌基因上，通过点突变、易位、重排、放大等不同形式激活原癌基因或改变其产物的性质，从而引起了肿瘤的发生。CML易位后蛋白性质的改变就是很好的例子。

血液系统恶性肿瘤中常见的染色体易位及相关基因

抗癌基因（anti-oncogene）或抑癌基因（cancer suppress gene）是指一类在细胞中具有抑制肿瘤形成的基因。这类基因如果发生丢失或失活将促使癌变。已知视网膜母细胞瘤（Rb）基因与p53抗癌基因都是核内磷酸化蛋白，可能均为细胞生长的调控因子。现已发现的癌基因有100多个，抑癌基因有10余个。癌基因与抑癌基因研究与发现，不仅对癌变机制有了新的认识，也为肿瘤的诊断、治疗开辟了新途径。所以致病机制的研究不是最终目标，而是旨在提供新的诊断和治疗手段。