溶血性贫血的分子机制研究(血液病学 血液分子生物学)

大量研究已表明，基因突变可以使基因发生缺陷，导致疾病。这种情况常见于溶血性贫血。

地中海贫血（简称地贫）是世界上最常见和发生率最高的一种单基因遗传病，在我国南方发生率也较高。它是由于一种或几种珠蛋白基因缺陷，导致珠蛋白肽链合成障碍所致。β-地贫患者的基因缺陷主要是点突变或框架位移，而单纯由于基因缺失引起的不多。无意义突变与移码突变的后果都很严重，生成β⁰基因，即完全不能合成β-珠蛋白基因。如中国人的密码子（CD）17（A→T）突变，使赖氨酸密码子（AAG）变成终止密码（TAG）即为无义意突变。密码子41～42插入4个核苷酸为中国人中最常见的一种突变，属移码突变。启动子区域、切接位点及其通用序列（consensus sequence）和加多聚A的识别信号AATAAA序列上的点突变均见于地贫。除发生在切接位点上的为β⁰外，其他的均为β⁺，即蛋白合成减少。错义突变后果的严重性取决于突变位置及其对蛋白质功能影响的程度。有些错义突变可以生成极不稳定的β-珠蛋白，合成后即降解，产生的后果极类似于β-珠蛋白合成减少，是β⁰。而起始密码的错义突变，已知的有两种均为β⁰。中国人中有一种ATG→AGG。β⁰与β⁺从临床症状和血液学指标上很难区分，只有从患者的基因突变分析或mRNA测定才能知道。中国人中发现的地贫突变类型已有27种，其中最常见的有4种即密码子41～42 （-ITCT）、IVS-2nt 654（C→A）、TATA box nt-28（A→G）与密码子17（A→T）。

人的单倍体细胞有两个α珠蛋白基因，二倍体细胞中共有4个α珠蛋白基因（αα/αα）。α-地贫主要是由于α-珠蛋白基因缺失引起的。患者可以缺失1～4个α-珠蛋白基因。缺失一个或两个的，即α地贫-2（-α/）与α地贫-1（--/），没有明显贫血症状，中国人中还有非缺型的α地贫突变类型，HbCS（Hb constant spring）与Hb Qs（Hb广西）。缺失3个α-珠蛋白基因时，由于α-珠蛋白合成严重减少，β-珠蛋白相对过剩而自身聚合形成四聚体HbH（β4），称为血红蛋白H病。HbH极不稳定，常在红细胞中集聚，形成红细胞包涵体，导致溶血性贫血。α-地贫1纯合子（--/--）导致α-珠蛋白完全缺失，γ-珠蛋白链则自身聚合而成Hb Bart（γ4）。Hb Bart对氧的亲和力极强，在组织中难以释放出氧，以致胎儿在出生前（或出生后几小时）就窒息死亡。

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）是分布最广泛的一种因酶基因缺陷所引起的溶血病，据估计全世界有G-6-PD缺陷者超过二亿。在我国南方也是一种常见X-连锁的遗传病。国际上已发现60余种突变，我国有16种。G-6-PD的基因缺陷均为错义突变，迄今未发现大片段缺失和移码突变。

红细胞膜病变也可引起溶血病，如遗传性球形红细胞增多症、遗传性口形红细胞增多症、阵发性睡眠性血红蛋白尿症。这些溶血病的主要机制都是膜的变化，但是对它们的分子机制的了解远不如上述两类溶血疾病。不仅各类疾病的分子机制不同，即使是一类疾病也是高度异质性的。