转化生长因子β（TGF-β）(血液病学 造血细胞因子)

转化生长因子β（TGF-β）广泛存在于各种组织，在胚胎发育的很早期就表达。转化生长因子β基因剔除的小鼠胎死宫内，说明转化生长因子β的重要性。转化生长因子β的基因保守，生物学作用广泛。在胚胎发生、创伤修复、炎症等方面起重要作用。在造血系统转化生长因子β是造血系统主要的生理性负调节因子之一。在白血病细胞异常高表达，成为白血病细胞的自身抑制因子。

转化生长因子β是一个细胞因子家族，与TGF-α在结构和功能上均无关。转化生长因子β族的成员很多，按基因结构和保守性分为密切相关组和疏松相关组。转化生长因子β1是转化生长因子β族的原型，最初从小鼠肉瘤病毒转化的成纤维细胞中发现。它能使贴壁生长的成纤维细胞转化为悬浮生长，因而命名为转化生长因子。密切相关组有五个成员：转化生长因子β 1～5，都有9个半胱氨酸残基，它们的DNA序列有64%～82%的同源性，生物活性相似，但组织分布不同，染色体定位也不同。疏松相关组的细胞因子保留了7个半胱氨酸残基，生物活性与转化生长因子β1相差甚大，故称疏松相关组。

转化生长因子β由两个12. 5kD的亚单位通过二硫键连接构成二聚体，转化生长因子β1是同型二聚体，转化生长因子β2也是同型二聚体。β1和β2亚单位氨基酸序列有70%的同源性。β1序列高度保守，人鼠间有99%的同源性。转化生长因子β1，2是异型二聚体，即由β1和β2亚单位构成二聚体。抑制素（inhibin）由共同的α亚单位和βA或βB亚单位构成二聚体，与单纯由β亚单位构成的激活素（activin）关系密切。激活素也有同型和异型二聚体。

正常细胞产生的转化生长因子β都有分子量110kD的前体阶段，经酸激活或酶激活，形成不含糖基的活性转化生长因子β（分子量25kD）。肿瘤和白血病细胞产生的转化生长因子β可能没有前体阶段。转化生长因子β1的前体含三个N端糖基化位点，转化生长因子β1单体由前体的C端脱落，不含糖基化位点，含有β折叠和很小的α螺旋。

转化生长因子β的多功能性突出，有“神秘分子”之称。原因在于异构体多，异构体的生物学作用既相似又相异，有活性形式和非活性形式。不同型别的转化生长因子β由不同的启动子启动表达，含有不同的调控元件。不同启动子的同源序列很少，加上与受体或结合蛋白复合物的作用，使转化生长因子β的功能表型复杂化。转化生长因子β与其他细胞因子联合作用往往出现意料之外的作用。如转化生长因子β与M-CSF联合作用，可强烈刺激人白血病细胞系J6-1的增殖，转化生长因子β单独作用呈抑制作用，M-CSF单独作用呈一般的增殖促进效应。

在造血调节中转化生长因子β是主要的生理性负调节因子之一，随着转化生长因子β的剂量和靶细胞的不同有刺激和抑制增殖、分化的双向作用。近年来对造血干、祖细胞的研究表明，大多数干细胞处于休止期（G0），定向干、祖细胞则处于增殖活跃状态。生理浓度的转化生长因子β可能使干细胞处于休止期。体外实验表明转化生长因子β抑制早期祖细胞的增殖，如对CFUGEMM、BFU-E、HPP-CFC有很强的抑制作用，用抗转化生长因子β的单克隆抗体阻断早期祖细胞自分泌的转化生长因子β，可使其从休止期进入细胞周期。小鼠实验表明经转化生长因子β处理的干、祖细胞再植能力降低。然而，转化生长因子β对晚期祖细胞的增殖抑制作用并不明显，如对CFU-G、CFU-M、CFU-E几乎没有影响。低浓度的转化生长因子β与G-CSF或GM-CSF协同可增加CFU-GM集落数和集落大小。转化生长因子β的作用可能是通过调节其他细胞因子受体的表达实现的。

骨形成蛋白（bone morphogenetic proteins，BMPs）属转化生长因子β疏松相关组，有20多种，包括生长/分化因子（growth/differentiation factor，GDFs）。它们不仅与骨质形成有关，也参与内脏分化调节；对于细胞的增殖、分化和凋亡都有调节作用。BMPs/GDFs是由400～525个氨基酸残基构成的同型二聚体，天然的也有异型二聚体。

Mullerian抑制物（Mullerian inhibiting substance，MIS）是转化生长因子β疏松相关组的另一大类成员。BMPs 和MIS都有各自的受体。近年来由于发现BMPs可以形成与骨髓造血相似的微环境，BMP-2诱导神经细胞分化等众多发育、分化方面的功能，使转化生长因子β疏松相关组备受关注。

已发现至少有9种蛋白能与转化生长因子β结合，但是只有3种是其受体，即受体Ⅰ（分子量53kD）、受体Ⅱ（分子量70～80kD）、受体Ⅲ（分子量300kD）。转化生长因子β受体Ⅰ和Ⅱ没有酪氨酸激酶活性，但有丝氨酸/苏氨酸激酶活性，分别启动不同的信号传导途径，起不同的生物学作用。Ⅰ型的表达往往依赖于Ⅱ型的表达，在缺乏转化生长因子β受体的细胞系转染Ⅱ型受体，往往导致Ⅰ型和Ⅱ型的一起表达。受体Ⅲ是分子量280kD的蛋白多糖，胞内区很小，不直接传导信号，与转化生长因子β形成高亲和力的异侧复合体，起辅助作用。近年研究结果确定，受体Ⅲ即CD105 （endoglin）是间充质干细胞的特征性标志物。