恶液质脂肪代谢调节(肿瘤恶液质 代谢调节及支持治疗)
病例与思考
患者，男，66岁，因“反复腹泻，便血1年”为主诉入院。该患一年前无明显诱因出现反复腹泻，便血，当时体重为76kg，未重视，未治疗。6个月前患者腹泻及便血加重，体重降至73kg，行肠镜检查：降结肠可见肿物，表面破溃，出血，取病理：降结肠中分化腺癌。CT示：肝多发转移。给予FOLFOLX方案化疗6周期后，病情稳定。近一个月患者再次出现腹泻，6～10次/天，便中带血，稀便，伴有腹胀，能正常进食，无呕吐。现极度消瘦，卧床不起，查体：一般状态欠佳，意识清晰。身高：175cm；体重：50kg；脉搏：98次/分；呼吸：21次/分；血压：101/67mmHg；ECOG：4。现患者平卧位，皮肤干燥、无黄染，口唇及脸色苍白，头发干枯易脱落。双眼凹陷，皮肤褶皱明显，几乎触不到皮下脂肪，浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音清，心律齐，心率98 次/分，肋骨分明，可见心尖搏动，肝区可触及包块，约4cm×5cm，脾未触及肿大，左下腹压痛（+），双下肢轻度凹陷性水肿。
- 根据2011年恶液质国家专家共识，患者是否符合肿瘤恶液质诊断标准？
- 目前处于恶液质的哪一个阶段？
- 增加恶液质患者脂肪供给方法有哪些？
肿瘤恶液质是一种复杂的综合征，涉及严重的糖类、脂类和炎症介质等代谢失衡，20%～30%的肿瘤患者因恶液质直接导致死亡。
脂类是脂肪和类脂的统称。脂肪是甘油和各种脂肪酸所形成的甘油三酯。类脂是人类在某些理化性质上与脂肪类似的物质，包括磷脂和类固醇。
脂类的生理功能
（一） 供能和贮能
每克脂肪完全氧化可释放37. 8kJ（9kcal）能量，是人体最丰富的能量来源，同时也是体内能量的贮存库。人体的能量来源除供生理代谢及体力活动所需之外，多余的部分则转化成脂肪，贮存于皮下或体内脏器之间，必要时可为机体提供能量。体内贮存脂肪的含量是可变的，依个体能量摄入和消耗情况而定。
（二） 构成身体组织和细胞的重要成分
皮下脂肪、腹腔内和内脏周围脂肪均为贮能脂肪。健康人体有一个正常的体脂含量，女性体内脂肪含量高于男性，一般体脂含量成年女性为20%～25%，成年男性为15%～20%。脂类中的类脂成分（如磷脂和胆固醇）是多种组织和细胞的构成成分，有时也称为结构脂肪，它们在体内含量一般是相对固定的。这些类脂成分与蛋白质结合成脂蛋白，参与构成细胞膜、核膜、线粒体膜和内质网膜等，与细胞的正常代谢和生理活动密切相关。此外，胆固醇在体内可以转化生成胆汁酸盐、维生素D3、肾上腺皮质激素以及性激素等多种具有重要生理功能的类固醇化合物。
（三） 提供必需脂肪酸
必需脂肪酸在人体内具有特殊的生理作用，是维持人体健康必不可少的成分。它们多以脂肪形式存在于食物中，因此只有通过摄入脂肪，机体才能获得必需脂肪酸。
脂肪酸按营养角度分类
（1） 非必需脂肪酸是机体可以自己合成，不必依靠食物供应的脂肪酸，它包括饱和脂肪酸和一些单不饱和脂肪酸。
（2） 必需脂肪酸是人体健康和生命所必需的，但机体自己不能合成，必须依赖食物供应，包括n-6系列的亚油酸和ω-3系列的α-亚麻酸。
（四） 促进脂溶性维生素的吸收
脂溶性维生素A（β-胡萝卜素）、D、E和K只有溶解在脂肪中才能被机体吸收利用，故脂肪充当了这些脂溶性维生素的溶剂和载体，参与其吸收与利用过程。脂肪长期摄入不足，会影响机体对脂溶性维生素的吸收，导致脂溶性维生素缺乏症。
（五） 保护作用
脂肪的不导热性可以防止体温散失过快，起到保温作用。脂肪是人体内脏器官的支持和保护层，它可缓解机械冲击、减少脏器之间的摩擦和振荡，起到保护内脏器官的作用。内脏周围的脂肪组织还对内脏起固定作用，如肾脏周围的脂肪太少，就容易发生肾下垂。此外，脂肪对肌肉、关节等也具有一定的保护作用。
（六） 增加饱腹感
一方面脂肪富含能量，可作为一种浓缩食物；另一方面脂类在胃中停留时间较长，因此可增加饱腹感，使人不易饥饿。
脂肪含量的测定
皮褶厚度：皮下脂肪含量约占全身脂肪总量的50%，通过皮下脂肪含量的测定可推算出体脂总量，并间接反映能量的变化，还可反映人体皮下脂肪的分布情况。皮褶厚度是衡量个体营养状况和肥胖程度较好的指标。测量位置包括肱三头肌、肱二头肌、肩胛下角、骼前上部、腹部和大腿部。其中，肱三头肌皮褶厚度（triceps skinfuld thickness，TSF）是评价脂肪贮备及消耗的最常用指标。TSF正常参考值男性为8.3mm，女性为15.3mm。实测值相当于正常值的90%以上为正常，介于80%～90%为轻度亏损，介于60%～80%为中度亏损，小于60%为重度亏损。
图10-6-1 脂肪代谢图
脂肪计算公式
1. 根据皮下脂肪厚度推算身体密度方法的公式为：
男子：15～18岁身体密度=1.0977-0.00146X
19岁以上身体密度=1.0913-0.00116X
女子：15～18岁身体密度=1.0931-0.00160X
19岁以上身体密度=1.0897-0.00133X
X=肩胛角下+上臂皮脂（mm）
2. 身体脂肪的百分比计算 应用Broxek （1963）改良公式计算身体脂肪百分比，据认为Broxek改良公式计算身体脂肪百分比是比较可靠的一种计算方法，其公式为：
身体脂肪百分比=（4.57/身体密度-4.142）× 100%
身体脂肪重量=体重（kg）×身体脂肪百分比
净体重（去脂体重）=体重（kg）-身体脂肪量（kg）
3. 脂蛋白的种类、组成及功能如下：
表10-6-1 脂蛋白的分类
注：脂蛋白可分为乳糜微粒（chylomicron，CM）、极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）、中间密度脂蛋白（intermediate density lipoprotein，IDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）和高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）
TG：triglyceride，甘油三酯；Ch：cholesterol，胆固醇；ChE：cholesterol esterase，ChE；Pl：phospholipid，磷脂
肿瘤条件下的脂肪代谢
流行病学和既往研究资料表明脂肪的摄入与结肠癌、直肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌的危险成正比。高脂膳食引发肺癌的可能机制包括脂肪酸比例失调、胰岛素抵抗、脂质过氧化、内分泌紊乱、细胞因子分泌异常、细胞膜流动性改变等。2007年世界肿瘤基金会与美国肿瘤研究署发布的报道显示：机体脂肪含量过多可能会增加绝经后乳腺癌、胆囊癌、食管癌、结直肠癌、子宫内膜癌、肾癌等发生风险，且证据等级强。ω-6多不饱和脂肪酸可增加患癌风险，ω-3多不饱和脂肪酸具有抑制肿瘤的作用，经常食用富含ω-3多不饱和脂肪酸的深海鱼及其他海产品的人群发生恶性肿瘤的风险明显降低。
脂肪消耗是肿瘤恶液质的主要特征之一，并可发生在肿瘤早期。肿瘤患者的脂肪代谢改变主要表现为内源性脂肪动员和脂肪氧化增加、脂肪合成减少、甘油三酯转化率增加、高甘油三酯血症和脂肪酸合成增加等。棕色脂肪组织（Brown adipose tissue，BAT）在产热和能量平衡中起关键作用，肿瘤恶液质发生过程中与BAT的消耗有关。必需脂肪酸缺乏，还可以引起生长迟缓，生殖障碍，皮肤损伤以及肾脏、肝脏、神经和视觉方面的多种疾病。
研究发现，恶性肿瘤患者血浆游离脂肪酸浓度增加与内源性脂肪水解增强、氧化率增加有关。肿瘤患者在体重丢失前就已存在游离脂肪酸活动增加现象，脂肪酸是荷瘤状态下机体的主要能量物质，即使给予外源性葡萄糖，也不能抑制体内脂肪的持续分解和氧化。人类肿瘤细胞能自我合成脂肪酸，并且不受正常细胞对脂肪酸合成途径的调节。脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FAS）是脂肪酸生物合成过程中将小分子碳单位聚合成长链脂肪酸的关键酶。在正常情况下，除肝、胎儿的肺和分泌期乳腺外，其他正常组织FAS呈低表达，然而许多肿瘤，如乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、结肠癌、卵巢癌、膀胱癌等FAS均高度表达。恶性肿瘤患者中，FAS过度表达则提示细胞内酶转录加快，内源性脂肪酸合成活跃，表明对能量物质和成膜脂质的需求旺盛。FAS过度表达与肿瘤的发生、演变、侵袭和预后有关。另有推测，宿主脂肪组织的动员可能成为肿瘤生长的重要因素。
肿瘤相关的脂类代谢改变与其他病理性脂类代谢变化有显著不同，包括整体脂类水平、血浆甘油三酯水平和血脂组成等。肿瘤患者脂类代谢改变主要是高脂血症。许多研究发现，即使非侵袭性肿瘤，并且没有发生营养摄入改变的肿瘤患者，均显示腹膜后储存脂肪的严重下降，这提示肿瘤产生了一种分解脂类的物质并释放入血。这种脂类代谢紊乱和循环中的脂解活性因子在肿瘤早期就存在，且随肿瘤进展越来越重。如卵巢癌患者血清和腹腔液中均可检出促进脂类分解的活性物质，敏感性甘油三酯脂肪酶（hormone-sensitive lipase，HSL）活性是正常人2.3倍。同时发现患者腹腔液中具有诱导HSL表达的活性因子。卵巢癌的风险因子（雌激素、肥胖和饮食）都与循环血脂有关。越来越多研究证实饮食、肥胖及随之的高脂血脂可能都会促进激素相关肿瘤的发展。因此，异常血脂指标可能在评价某些肿瘤类型上具有意义。
脂肪组织的严重丢失是肿瘤恶液质的标志。研究发现在肿瘤恶液质中身体脂肪损失发生在蛋白质丢失之前。在对胃肠道肿瘤患者身体成分变化随访研究中发现，患者脂肪损失比体重的丢失出现更早、更迅速，其开始于腿和手臂的脂肪组织。在荷瘤小鼠表现出恶液质后，会出现明显去脂表现，棕色脂肪细胞体积缩小。
关于遗传和环境因素在肿瘤发生和发展过程中的作用，长期以来一直认为脂肪是肿瘤的主要膳食危险因素，与乳腺癌、结肠癌等关系密切。因此，西方各国的防癌膳食指南中无一不把“控制膳食脂肪摄入在总能量的30%以下”作为第一条。由于肥胖已被证实是许多肿瘤（如乳腺癌、胰腺癌、结肠癌等）的重要危险因素，而膳食脂肪显然是控制肥胖的重要环节。科学家认为研究不同种类脂肪酸在肿瘤中的作用是今后的重要课题之一。
肿瘤患者应用脂肪乳的意义
必需脂肪酸在体内不能合成，因此在静脉营养时必需脂肪酸的供给不可缺少。若实施无脂肪供给静脉营养，大约3周时间便可出现必需脂肪酸的缺乏，同时可见血清脂肪酸的构成变化。因此在肿瘤患者补液中要添加必需脂肪酸。
对于肿瘤患者来说，糖类作为能量来源出现利用障碍，但脂肪的利用却保持正常，同时脂肪组织分解和氧化加快。因此，在营养管理中，推荐提高脂肪/碳水化合物的比例。由于脂肪1g可提供9kcal能量，比碳水化合物和蛋白质（1g产热4kcal）作为能量来源效率更高。同时增加脂肪供给比例，减少碳水化合物供给，对于静脉营养管理时控制血糖值是有利的。此外，脂肪的呼吸商比葡萄糖低，减少二氧化碳的产生，这样可减轻呼吸肌的负担。
适当的补给脂肪酸能调节炎症反应和免疫功能。既往由于临床使用以大豆油为原料制作的脂肪制剂，其主要成分为ω-6系列多不饱和脂肪酸，引起的各种副作用已受关注。过量的脂肪乳会引起脂肪肝的发生，炎症反应增强和免疫功能降低。
脂肪酸形式的脂肪不能经静脉输注。脂肪乳剂是肠外营养应用中的一种静脉制剂，脂肪乳主要提供能量和生物合成的碳原子来提供人体必需脂肪酸、甘油三酯和磷脂，可维持细胞膜完整性和人体脂肪组织的恒定。具有能量密度高、富含必需脂肪酸、等渗、不从尿液排泄、对静脉壁刺激小、可经外周静脉输入、无高渗性利尿作用等优点。静脉内输注的人工脂肪微粒通过高密度脂蛋白来源的载脂蛋白运输并经水解释放脂肪酸。人工脂肪微粒被水解后，载脂蛋白又重新形成高密度脂蛋白，再次参与脂肪微粒的转运。脂肪乳剂的输注速度过快，而载脂蛋白供给不足，将会导致脂肪颗粒在血中停留，出现高脂血症。因此在输注脂肪乳剂时要注意速度，甘油三酯的输注速度上限0.1g/（kg•h）。因此，在给予肿瘤患者输注脂肪乳剂时，必须注意量和速度。此外，脂肪作为脂溶性维生素的载体，输入脂肪乳剂有利于人体吸收利用维生素A、D、E、K，并可减少其氧化。但其不能直接输人体静脉，因会产生栓塞甚至会导致死亡。为减少不良反应的发生，应保证脂肪乳剂配制和输注过程的规范操作，避免应用剂量过大或输注速度过快。
脂肪乳剂还能对患者进行免疫调节。免疫营养是需要添加特殊的营养素后进行免疫调理。ω-3多不饱和脂肪酸是免疫营养的重要组成部分。它除了能为患者提供能量以外，还能够调节免疫应答。恶性肿瘤患者常常出现营养不良和免疫低下，晚期患者较多出现恶液质和T细胞的减少。加强营养和提高免疫力是肿瘤患者后期治疗中必不可少的。有研究显示，在乳腺癌、卵巢癌、白血病等恶性肿瘤患者的流行病研究中，摄入ω-3多不饱和脂肪酸可抑制肿瘤的生长。
脂肪乳有长链甘油三酯、中链甘油三酯、不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸、结构型脂肪酸，按浓度分为：10%、20%、30%；按剂型可分为：500ml、250ml、100ml。常用脂肪乳剂组成成分见表10-6-2。
表10-6-2 常用脂肪乳剂组成成分
肿瘤患者中脂肪乳剂应用目前没有临床应用指南。有关脂肪对机体影响的基础研究虽然已有报道，但明确的治疗方法和新型脂肪乳剂在肿瘤恶液质中应用，还有大量的工作需要我们去做。
思考题答案
根据2011国际恶液质专家共识提出的具体诊断标准为：（1）无节食条件下，6月内体重下降＞5%，或（2）BMI＜20（中国人＜18.5）和任何程度的体重下降＞2%，或（3）四肢骨骼肌量指数（Appendicular skeletal muscle index）符合肌肉减少症标准（男性＜7.26kg/m2，女性＜5.45kg/m2）及任何程度的体重下降＞2%。患者知道1年前的体重，6月前的体重下降不到5%，所以不能采用第一条诊断标准。根据第二条诊断标准，患者目前的BMI为16.3 （50/1.752），体重下降34.2%（76-50/76），符合第二条诊断标准，所以该患者为恶液质状态。患者目前需要进行补液，止血，纠正恶液质状态等治疗。
增加肿瘤恶液质患者脂肪供给主要通过静脉营养补给，通过脂肪乳剂的形式补给必需脂肪酸、甘油三酯和磷脂，可维持细胞膜完整性和人体脂肪组织的恒定。同时补给脂肪乳剂还能进行免疫调节，增强肿瘤患者的功能及提高脂溶性维生素的吸收。
（孙贤 陈公琰）