恶液质日本指南的中国解释(肿瘤恶液质 国际恶液质治疗指南及专家共识)

日本缓和医疗协会2006年发行了第一版终末期肿瘤患者的输液治疗指南，其中对恶液质的定义有一定阐述，2008年及2010年发行了恶液质相关定义的共识，2011年对于肿瘤恶液质国际共识进行了总结，此后作为日本缓和医疗协会的恶液质共识。

恶液质的定义

旧的恶液质定义：因营养不良而引起的衰弱状态，不单纯指肿瘤，各种慢性消耗性疾病的营养不良终末状态，治疗抵抗性，患者的预后及生活质量都会恶化，但是病情复杂，代谢学的研究几乎没有进展，得到统一的见解也很困难，对于机制的阐明及治疗方法的开发都造成了很大的困难。

2008年推出了广义的恶液质共识，共同定义了恶液质的概念，恶液质是与基础疾病相关联的代谢异常的综合征，以脂肪组织减少，肌肉减少为特征，临床上成人以体重丢失、小儿以成长障碍为表现。恶液质是异常病态所引起的食欲缺乏，炎症反应亢进，胰岛素抵抗，蛋白变性的亢进等代谢异常疾病。

2011年初肿瘤恶液质的国际共识发表，该共识提出了其定义。肿瘤恶液质指肌肉组织丢失，伴有或不伴有脂肪组织丢失，营养支持难以改善继而发生进行性功能障碍，蛋白能量平衡失调的代谢障碍综合征。这与日本的恶液质定义相近。

恶液质的发生机制

恶液质的发生机制现在仍不明确，但是，最近生物生化等解析法的进步使机制越来越明朗化，与肿瘤释放的蛋白质诱导因子（protein-inducing factor，PIF）等相关，神经内分泌的异常也成为一种原因，尽管如此，肿瘤与宿主间的相互反应，如炎性细胞因子的活化与各种代谢异常及食欲缺乏密切相关，最近，各种细胞因子介入的炎性反应被发现。

恶液质常与肿瘤的进行相伴，导致不可逆的营养不良，不同种类肿瘤恶液质进展速度亦不同。恶液质的营养不良是基于全身的炎性反应代谢异常，骨骼肌肉分解亢进，胰岛素抵抗，脂质分解等异常亢进。这种代谢障碍加重，不进行有效的营养干预，将发生不可逆的营养不良，因此轻度代谢异常阶段进行营养支持是非常重要的，这种早期的营养支持，使营养不良发展缓慢，迟滞了恶液质的发展，提高抗癌治疗的耐受性。

没有明确呈现恶液质症状，代谢轻度异常状态，称为前恶液质。ESPEN特别兴趣小组根据这个定义，推荐恶液质前期就使用营养支持。高度代谢障碍，营养状态无法改善的终末期状态称为晚期恶液质，EPCRC指南称之为不可逆恶液质，处于这个阶段，抗癌治疗抵抗性高，且肿瘤快速进展导致不可逆的营养障碍。EPCRC指南把恶液质分为三个阶段，恶液质前期，恶液质期，恶液质难治期，各阶段的诊断标准需进一步探讨，特别是恶液质前期和恶液质难治期的概念理解，对于肿瘤患者的营养管理有着深远的意义。

肿瘤患者的营养管理原则

（一） 营养补给途径

尽可能推荐经口经肠营养，把静脉营养作为辅助手段。在有消化道通过障碍，不能进行经肠营养的情况，才选择静脉营养。在ESPEN的指南中，对于肿瘤患者的营养路径，经口经肠内营养作为第一选择。头颈癌和食管癌，在经口摄食困难的情况下，推荐从经鼻胃管和经皮内视镜胃造瘘进行管饲营养，只在限于不能进行包括营养辅助食品的经肠营养的情况下，才推荐经静脉营养。

（二） 能量的给予

在轻度代谢异常的阶段，设定为通常的营养量；在高度代谢异常的阶段，减少给予量。由于肿瘤种类和进展度不同，肿瘤患者静息能量消耗（resting energy expenditure，REE）各方面的报道也不同。在ESPEN指南中，可以看出在炎症反应高值的病例REE亢进，一般来说由于活动力的下降，肿瘤患者总能量消耗量（total energy expenditure，TEE）是低下的。TEE用实际体重换算，推荐如下设定住院患者 30～50kcal/（kg•d），卧床患者20～25kcal/（kg•d）。另外，在肿瘤终末期，推荐控制积极的营养给予。已经进入难治性恶液质阶段被定义为对于营养支持不反应阶段，代谢高度异常的终末期，考虑营养给予量减量是妥当的。在肿瘤的终末期，即使进行积极的营养给予不但不能被有效利用，有时会变成代谢上的负荷，反而对人体有害。

（三） 终末期的输液管理

日本对于终末期经口摄食低下的患者很多进行输液。然而，由于在肿瘤终末期发生前述种种代谢异常，有时输液导致水肿、胸腔积液、腹水、气道分泌增加。终末期进行输液的时候，尽可能遵守适应证，最重要的是在尊重患者和家属的意向基础上慎重对应。一般情况下，判定输液真是对于患者本人和家族有益，如果有本人知情同意和家属的希望，可以成为实施的适应证。有必要对于是否产生过量输液引起的体液潴留和分泌物的增加产生的不利因素进行慎重随访。

代谢控制的营养管理

（一） 非甾体抗炎药

非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）作为医疗麻药的镇痛辅助药被广泛应用。单剂应用在对于抗炎症作用为基础的代谢营养状态的改善上还没有明确的效果。另一方面，在作为集束治疗的一环有可能预防恶液质的进展。现在，由于畏惧在恶液质高度进展状态下产生有害事件，应该避免不必要的使用。

（二） 糖皮质激素

糖皮质激素被应用在恶液质患者的食欲缺乏上，并在体重和生活质量上取得良好的效果。然而，由于长期使用副作用高发，在终末期使用上被限定使用时间。

（三） 抗细胞因子疗法

随着恶液质的发生机制被渐渐研究，应用药物和营养素在改善恶液质引起的低营养状态方面已经进行了种种尝试。炎症性细胞因子在代谢障碍，食欲缺乏方面发挥重要作用，抗细胞因子疗法正在被尝试。

（四） 二十碳五烯酸

二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）具有抗炎，降低PIF产生，阻止骨骼肌分解效果，有提高恶液质患者生活质量的报道。即使在日本也被广泛应用在肿瘤患者。ASPEN指南推荐使用。但在ESPAN指南中没有被明确推荐，EPA单独给予的效果仍有意见分歧，在现阶段作为综合治疗的一环是被认同的。

（五） 支链氨基酸、L-左旋肉碱、辅酶Q10

支链氨基酸（branched-chainamino acid，BCAA）抑制蛋白分解，同时促进蛋白合成，抑制伪神经递质在体内代谢，具有改善食欲缺乏的效果。另外，L-左旋肉碱和辅酶Q10并用，在促进细胞水平的脂肪酸代谢的同时，可以改善食欲缺乏。关于各种营养素的效果，还有望进行深入详细的研究。

（六） 促胃肠动力药

甲氧氯普胺等促胃肠动力药，具有解决肿瘤患者食欲缺乏，消化道蠕动不良的效果，正在被推荐使用。然而也有副作用和并发症的报道，使用时应遵守适应证。

（七） 运动疗法

肿瘤患者由于种种原因，活动力下降，易发生运动不足引起的骨骼肌萎缩。因为正是肌肉量减少，产生疲倦感，带来更加不运动的恶性循环，所以推荐基于全身状态的步行等轻体力运动，在预防肌肉量减少上至关重要。

（八） 营养指导及营养教育

可以认为对患者进行关于营养的指导，教育和提供咨询，在营养状态和生活质量上会带来良好效果。肿瘤患者自身由于没有认识到营养管理的重要性，所以忽视营养摄取。迷信和周围不适当的建议等引起的偏食，营养状态恶化的情况不在少数。关于饮食内容，摄取方法，营养辅食的利用等，进行确切的指导至关重要。

（九） 团队医疗和综合治疗的途径

对于肿瘤患者的营养支持，不只是前述饮食和输液，还包含营养指导和运动疗法等诸多因素。现在，改善恶液质复合代谢异常综合征虽然有困难，但是通过团队医疗，多方面的综合治疗途径，可以延迟恶液质进展，可以认为与提高患者生活质量和预后相关。

（十） 其他治疗

除前述各种药剂和营养剂以外，应用胰岛素、沙利度安、大麻、草本植物（包括中药）等有改善恶液质的报道。生长激素等具有食欲缺乏阻碍作用的药剂正在研发中。但是现在还都停留在有限的循证医学阶段，还没达到被各种指南推荐使用的阶段。