恶液质患者非自愿主观体重丢失(肿瘤恶液质 恶液质的诊断)
非自愿主观体重丢失（involuntary weight loss）。在恶液质状态下，体重减轻普遍存在，也是最先被患者及其家庭成员发现的症状。恶液质时伴随的体重减轻是非自愿性的，也就是说，患者主观上并没有主动减少体重的动机和意愿，而且即使在患者摄取足够量能量的前提下体重丢失仍在继续。恶液质患者消瘦的最大特点是瘦体组织不成比例的过度消耗，这与单纯饥饿引起的反应正好相反，在饥饿状态下，机体为存活下来而尽可能的消耗脂肪、保存瘦体组织。此时，由脂肪代谢产生的酮体替代葡萄糖成为各脏器、组织主要的能量供给来源，而仅仅只需消耗极少量的肌肉组织。神经性厌食症患者体重丢失的3/4也是由脂肪丢失所致，仅小部分是肌肉丢失所致，而恶液质患者的体重丢失则是以骨骼肌量减少为主，伴或不伴有脂肪量减少，所以当体重丢失相同时，癌性恶液质患者肌肉丢失量明显大于神经性厌食症患者或单纯饥饿者。体重丢失是一个与恶液质患者临床结局密切相关的独立预后因素，体重丢失的幅度越大，则患者的生存时间越短。如Sullivan DH等的研究显示，老年患者1个月内体重丢失超过5%，其死亡风险可增大10倍。而在AIDS患者中，体重丢失3%即可导致并发症发生率和死亡率显著上升。由于到目前为止，检测机体组成成分的方法还是比较复杂，很难作为常规筛查手段进行普及，所以体重丢失仍然作为诊断恶液质的一个主要依据。
骨骼肌消耗性萎缩
瘦体组织，尤其是骨骼肌的消耗是恶液质最重要的特征和病理生理改变，也是导致患者出现乏力、虚弱的重要原因，如恶液质患者股四头肌肌力较健康志愿者下降达30%～40%以上。当然，也并非所有患者肌肉量的下降都显而易见，在有些患者中，肌肉消耗、体积减少是非常隐匿的，甚至在本来体重超重的患者，在没有明显体重改变时就可出现显著的肌肉消耗性萎缩。而肌肉体积减少导致的肌力下降是肿瘤恶液质患者一个独立的预后指标。
恶液质时的肌肉消耗以骨骼肌更为明显，骨骼肌是此类患者内源性氮丢失的主要场所，由于骨骼肌约占正常成人体重的40%，是瘦体组织的主要成分，因此，骨骼肌蛋白消耗增加是导致恶性肿瘤患者恶液质的主要原因。而这种消耗性疾病的另一个特点是蛋白的损耗比肌肉的消耗更为严重，如骨骼肌在重量损失30%时蛋白质的量下降可达75%，而非肌肉蛋白如内脏蛋白的量相对较少动用而得以较好保存，所以可造成肌力显著下降。肌肉消耗的主要原因是多条细胞因子依赖的通路被激活导致的分解代谢亢进以及蛋白合成减少，主要特点是体积的减少伴随着肌肉之间和肌肉内的脂肪含量增多，而这种脂肪浸润也是这一消耗性疾病的特征性临床表现。蛋白合成的减少和降解的增加是导致肌肉萎缩的主要原因。另一方面，恶液质时由于存在全身炎症反应，肝脏分泌蛋白如急性期反应蛋白合成增加，使得机体总蛋白转化率和净蛋白分解率增加。机体为保证内脏蛋白的输出而优先动员外周的骨骼肌，最终导致骨骼肌大量消耗。在小鼠肌细胞的体外研究中对两个分解代谢因子——蛋白分解诱导因子（proteolyiss-inducing factor，PIF）和血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）分析发现，蛋白的合成和分解过程均通过RNA依赖的蛋白激酶（RNA-dependent Protein Kinase，PKR）的激活进行调控。PKR可诱导真核细胞翻译起动因子2（eukaryotic translation initiation factor 2，eIF2）α-亚单位的磷酸化，抑制eIF2复合体启动的蛋白质合成。此外，PKR还可通过激活转录因子——核因子-кB（nuclear factor-кB，NF-кB），导致泛素化蛋白酶体的表达增加和蛋白水解通路的激活，被认为是肿瘤恶液质蛋白质降解的主要机制。有研究显示，在体重丢失的胃癌患者中，骨骼肌中磷酸化PKR和eIF2α的水平明显升高，这表明是类似的机制导致肌肉萎缩。此外，小分子的PKR抑制剂已被证明小鼠恶液质模型中可减轻肌肉萎缩程度，这为防止癌性恶液质患者肌肉萎缩提供了一种新的治疗靶点。
此外，在高分解代谢状态下，两个肌肉特异性泛素连接酶，肌肉环指蛋白-1（muscle-specific ring fingerprotein-1，MuRF-1）和肌肉萎缩关联F框蛋白（atrogin-1/muscle-specific atrophy F-box，MAFbx）均上调，而敲除这两个基因后可导致小鼠因去神经支配的肌萎缩进程变慢。在肌肉萎缩过程中，MuRF-1调节肌球蛋白重链，而atrogin1/MAFbx针对真核翻译起始因子3的第5亚基（eIF3-F），导致其被泛素化和蛋白酶体降解。eIF3-F通过促进甲酰蛋氨酰-tRNA结合到40S核糖体，诱导肌肉结构蛋白的表达和肌肉组织的增生。在缺乏氨基酸供给导致的蛋白降解的生理模型中，MuRF-1基因敲除小鼠比野生型小鼠的骨骼肌和心肌消耗的更为少些。在野生型小鼠中的肌肉蛋白质的合成下降，但在MuRF-1基因敲除小鼠中蛋白合成是升高的。MuRF-1泛素化肌肉蛋白质，包括肌肉型肌酸激酶、糖皮质激素调节元件结合蛋白1、3-羟基异丁酸酯脱氢酶、肌钙蛋白1和其他肌原纤维蛋白，并在同一时间抑制肌肉蛋白质的合成。
MuRF-1，而不是atrogin-1/MAFbx，如同蛋白酶体的亚基，受NF-κB的调控，而atrogin1的表达受转录因子家族的叉头框蛋白O（FOXO）调控。然而，在失用性肌萎缩时，MuRF-1转录不需要NF-κB，而是同atrogin-1/MAFbx的转录一样均需要FOXO3A。也有一个研究显示在失用性肌萎缩时，NF-κB的活性是上调的，提示其可能调节了其他萎缩相关基因的转录。使用siRNA阻断恶液质小鼠的FOXO1表达，可增加骨骼肌肉群，同时一种肌肉生成分化调节因子——MyoD的水平也升高，而骨骼肌质量的负调控因子——肌肉生长抑制素（growth and differentiation factor 8，GDF-8）则受到抑制。活化的FOXO3，通过与激活溶酶体和肌肉蛋白酶体通路协同作用，诱导肌肉蛋白降解。在能够增加活性氧（ROS）的药物存在的情况下，atrogin-1/MAFbx在骨骼肌中的表达增加。因为氧化型和糖酵解型肌肉所产生的一氧化氮和活性氧的量不同，这就可以解释恶液质时不同的肌肉类型萎缩的程度不同，氧化型肌肉相对不容易萎缩。因此，对小鼠使用脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）后发现，在糖酵解型的白色股外侧肌中，ROS的水平以及MuRF-1和atrogin-1/MAFbx表达量明显高于氧化型的比目鱼肌。一氧化氮的作用正好与此相反，氧化型肌肉而不是糖酵解型肌肉，可诱导一氧化氮合成酶和抗氧化基因表达的提高，提示一氧化氮可以阻止肌肉萎缩。Necdin在胎儿及产后肌肉合成过程中具有重要作用，并已被证明在恶液质小鼠肌肉中选择性地表达并与阻止肿瘤性消耗具有因果关系。这是通过干扰TNF-α信号通路，包括调节其受体（TNFRI）、p53以及caspase-3和caspase-9的活性实现的。
虽然如上所述，确实存在共同的信号通路影响着恶液质患者的肌肉消耗，但每一种基础疾病均有其特定的具体致病机制，所以不同疾患导致的肌肉消耗程度、进展速度等也是各不相同的。更详细的病理生理机制仍需要更为深入的研究。
脂肪组织丢失
恶液质患者，因为分解代谢旺盛、能量消耗增加，且多伴随能量摄入或补充的不足，所以常常出现脂肪消耗的增多，使患者出现明显的消瘦。这类患者的脂肪代谢改变主要表现为内源性脂肪水解和脂肪酸氧化增强，血浆游离脂肪酸的浓度升高，甘油三酯转化率增加，外源性甘油三酯水解减弱，甘油三酯水平升高，高密度脂蛋白水平降低，静脉甘油水平升高同时血浆甘油清除率下降。脂肪分解和脂肪酸氧化增加导致机体体脂储备下降，体重丢失。有研究者对那些较患病前体重减轻约30%的肺癌患者进行统计后发现，其中脂肪量丢失了85%。这种脂肪量的损失是由于脂肪细胞脂肪分解增加所致。在这项研究中，伴随身体脂肪量的减少，脂肪分解活性增加了两倍。这种脂肪组织的丢失除了部分是由于进食量减少引起的以外，主要是由肿瘤或其他基础疾病因素和全身炎症因子通过抑制脂肪生成和促进脂肪分解造成的。其中最主要的还是脂解作用。有临床研究表明，脂肪动员作用导致的脂肪萎缩占脂肪细胞体积的95%。另外，胰岛素本身具有抗脂解作用，而恶液质患者常常存在胰岛素抵抗现象。这一抗脂解作用被去除，脂肪水解加速，进一步导致了脂肪量和体积的减少。将恶液质患者与两个对照组进行比较发现（其中一个对照组由体重稳定的肿瘤患者构成，另一个对照组由营养不良的非肿瘤患者组成），恶液质患者的脂肪细胞对儿茶酚胺和钠利尿多肽的脂肪水解反应的敏感性要高出两到三倍，而通过抑制脂肪分解的限速酶——激素敏感性脂肪酶（hormone sensitive lipase，HSL）可以逆转这一状态。而由于其他原因导致的体重丢失的那部分患者，脂肪细胞分解的速度没有变化，恶液质患者的脂肪细胞中HSL的mRNA和蛋白表达量分别增加了50%和100%，这表明选择性抑制这种酶可以防止这些患者脂肪的过度丢失。
癌性恶液质患者循环中白细胞介素-6（IL-6）含量的增加提示存在全身炎症反应。然而，血清的IL-6升高并非产自白色脂肪，在对照组患者的胰岛素诱导脂肪生成时也可出现。脂肪细胞数量没有变化提示没有明显的细胞凋亡。因此，脂肪细胞的分解增加，而不是合成减少，被认为是恶液质状态下脂肪损失的主要机制。大鼠的耐力训练发现增加白色脂肪中IL-10的水平，能抑制数种炎性细胞因子前体的产生，可提高IL-10/肿瘤坏死因子α的比率，表明有潜在削弱炎症的作用，可能具有治疗价值。然而，研究中是否为荷瘤大鼠，及体力活动是否对脂肪量有影响，研究者均未作说明。
在癌性恶液质患者中，脂肪细胞特异性基因——细胞死亡诱导DNA片段因子α样效应子A （cell death-inducing DNA fragmentation factor a-like effector A，CIDEA）的表达是增强的，且与血液中脂肪酸水平升高和体重丢失有关。在体外实验中发现，CIDEA的过度表达可使脂肪酸的氧化增加2～4倍、葡萄糖氧化减少40%、丙酮酸脱氢酶激酶1和4增加，以及提高丙酮酸脱氢酶复合物的磷酸化（失活状态）。这使得脂肪酸转化成乙酰辅酶A的代谢超过葡萄糖，也可以解释为什么正常个体通过血糖控制，即可抑制脂肪动员，但在恶性疾病患者这一抑制机制受到削弱，脂肪酸的氧化持续进行，导致脂肪的持续、过度消耗，体重丢失。
代谢亢进
恶液质状态下，分解代谢旺盛、耗能增加也是导致患者体重减轻的一个重要因素。总能量消耗（total energy expenditure，TEE）分为静息能量消耗（resting energy expenditure，REE）、饮食诱导的能量消耗（diet-induced energy expenditure DEE）和体力活动引起的能量消耗（activity energy expenditure AEE）。REE在不同类型肿瘤患者中各不相同，以肺癌和胰腺癌相对较高。研究发现，大约50%的患者处于高代谢状态（REE＞预测值的110%），体重稳定患者REE较低，但为维持能量平衡，这些患者体力活动也相对较少。在一些动物模型中也观察到了高代谢状态，但在不同的动物模型中能量消耗差异较大。导致REE升高的机制较为复杂，急性期反应蛋白的升高和产热增加是其中两个最主要的原因。前者主要在肝脏合成，包括CRP、纤维蛋白原、血清淀粉样蛋白、α2-巨球蛋白等；后者主要由棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）和肌肉组织产生。
导致肿瘤恶液质患者代谢亢进的潜在机制是十分复杂的，通常认为代谢亢进与肾上腺素能水平的提高和全身炎症反应有关，而包括黑素皮质激素4型受体在内的一些信号通路可能参与调节了这一过程。
肿瘤具有较高的葡萄糖摄取能力（正电子发射断层扫描技术正是以肿瘤对脱氧核糖摄取能力强为基础来监测肿瘤的实际状况的）和较高的糖酵解率及乳酸盐产生率。即使在有氧的条件下，糖酵解依然是肿瘤获取能量的主要方式（即Warburg效应）。可能是线粒体功能的异常、基因去甲基化引起的2型己糖激酶过表达、多种致癌基因的过表达（如c-Myc、Ras、Akt等）、抑癌基因的丢失（如P53、Vh1等）等增加了肿瘤对葡萄糖的依赖，也可能是肿瘤的低氧环境和低氧诱导因子1对糖代谢的影响，造成了肿瘤对葡萄糖的摄取及酵解增加。肿瘤组织产生的过量乳酸盐可通过消耗一些ATP被肝脏重新转变成葡萄糖（即乳酸的Cori循环）。在体重减轻的肿瘤患者中，乳酸循环的活动是增加的，然而，正如REE在肿瘤患者中具有明显的异质性一样，过量的乳酸盐产物和肿瘤负荷之间相关性也是因人而异的。但在体重减轻的肿瘤患者体内总的葡萄糖流失（糖异生和糖原分解）是增加的。
无效的底物循环也可导致REE的增加。一个典型的例子就是Cori循环中葡萄糖-丙酮酸-乳酸相互转化。由肿瘤产生的乳酸进入肝脏后转变成丙酮酸，然后再转化成葡萄糖，这一过程伴随着较多的能量消耗。然后葡萄糖再进入血液循环，被肿瘤摄取，在那里它再次被转化为乳酸，开始新一轮循环，且长期存在。此循环中的葡萄糖可以再次被肿瘤利用，促进其生长，产生更多的乳酸，提供更多的原料而进一步驱动这一循环。恶液质患者中通过Cori循环转化的葡萄糖占总量的50%，而在体重稳定的肿瘤患者，这一比例仅是20%。
与代谢亢进相关的另一机制是线粒体解耦联蛋白（uncouplingproteins，UCPs）的表达增加。在人体组织中有3种类型的UCPs，UCP1只在棕色脂肪组织中表达，而UCP2在大多数组织中均有表达，UCP3存在于棕色脂肪和肌肉组织中。棕色脂肪组织线粒体中UCP1表达增加使得质子梯度消耗增加，并导致氧耗不再与ATP合成和能量的产生相耦联。近年来发现，在成人身体组织中也含有一定量的棕色脂肪。与正常对照组和无体重减轻的肿瘤患者相比，体重减轻的上消化道肿瘤患者肌肉UCP3（而不是UCP2）mRNA水平升高。而UCP水平的增高与循环中游离脂肪酸含量的增加密切相关，可能是一些细胞因子或肿瘤产生的脂肪动员因子（lipid mobilizing factor，LMF）诱导了棕色脂肪组织和肌肉组织中UCP表达上调。在恶液质状态下，骨骼肌中UCP2和UCP3的上调也伴随着能量消耗增加和代谢亢进，也说明UCPs参与了能量代谢过程。
恶液质时机体氧化来自肌肉蛋白的支链氨基酸进行的糖异生作用增强，这使得能量消耗增加，并最终导致骨骼肌蛋白的过度消耗、肌肉萎缩。然而，高的REE和代谢亢进是这类疾病主要的病理生理机制这一传统观点近年来也一直受到争议，不同研究显示的REE差异较大，范围从60%～150%不等。此外，即使REE增加，由于活动减少也可导致总能耗的降低。在恶液质老鼠的模型上发现，在恶液质前期及恶液质期的初始阶段，机体处于进行性增加的高代谢状态，然后逐渐过渡到一个高水平的稳定阶段，最后到临终前的一个代谢相对较低的阶段。由于肿瘤特异性因素导致了这些代谢病理方面的差异，这一观点也在一个临床前期试验中得到了支持。
身体组成成分的改变也是导致肿瘤恶液质患者代谢亢进的原因之一。虽然肿瘤恶液质患者骨骼肌质量有显著减少，但仍有相当数量的内脏蛋白保留（如心脏和肾体积仅有少量减少，肝脏和脾体积无变化）。而恶液质时一些高代谢组织如肝脏的重量和比例增加，也可显著增加能量消耗。研究显示，如果肝脏质量增加500g，那么REE将增加100kcal/d。最近一项研究证实，采用CT连续扫描结直肠癌患者的肝脏和脾脏，结果发现两者体积的增加和REE的增加呈线性正相关。据估计，仅仅因为肝脾体积的增大，3个月内就可引起患者脂肪量减少2kg。这种随着肿瘤进展所产生的肝脏体积的增加可能是由于肝内存在的转移性病灶数量增多和体积增大，以及由此导致的肝细胞应对肿瘤产生的炎症反应致细胞体积增大和急性期蛋白增多所致。