恶液质的状态的界定和评估(肿瘤恶液质 恶液质的诊断)
因为恶液质的出现往往伴随着身体功能的减退、免疫功能受损、体力活动受限、治疗敏感性降低、耐受性下降、疗效变差、治疗相关副作用和并发症的发生率增加，从而导致患者生活质量下降、生存时间缩短、预后变差。所以对肿瘤患者恶液质状况进行全面评估、及时有效地进行治疗或干预就显得十分迫切。
一种合理、客观的恶液质状态评估工具应该使用方便、操作简单、易于普及，可以作为一种筛查工具对有潜在可能发生恶液质的患者进行监测，对一些关键指标进行量化分析，方便对其进行分级和分期，并以此作为临床决策指南，为提高疗效、改善患者预后服务。遗憾的是，到目前为止，还没有一种通用的评估工具或有效的检测手段可涵盖与恶液质相关的所有领域。正是由于现阶段尚缺乏一种特定的专门针对恶液质的评估工具，在日常实践中常将营养不良的评估工具拿来替代。目前由各营养学会及相关专家制定的各种营养不良的评估工具，多数将患者分为营养不良和是否存在营养不良的风险两大类，并对关注的对象进行监测或治疗，目的是帮助我们判断患者是否需要进行营养治疗干预以及采用何种营养支持进行初始治疗。这些工具评估内容的侧重点各不相同，可以互为补充。其中最常用的营养不良评估工具包括：患者主观整体评估（patient-generated subjective global assessment，PG-SGA）、微营养评估（mini nutritional assessment，MNA）、营养不良筛查工具（malnutrition-screening tool，MST）、营养不良通用筛查工具（malnutrition universal screening tool，MUST）和营养风险筛查2002（nutritional risk screening-2002，NRS2002）。
虽然这些营养不良的评估工具在医疗保健方面对营养不良筛查和根据结果推荐营养支持很有帮助，但由于恶液质明显有别于普通的蛋白-能量营养不良，而由恶液质引起的器官功能受损等领域这些工具无一涉足，所以从这些评估工具中获取的信息尚不能作为多模式恶液质治疗的指南（表8-1-2）。因此在临床实践中，迫切需要一款能对恶液质进行全面评估的工具，以便根据患者的实际情况进行分期和分级，更好地指导治疗、改善预后。
Prado CM等的研究发现，体重丢失过程即体重丢失的起点比当前实际体重的状态更能反映体重的变化情况，也更有价值。PG-SGA评估的是发病前的体重和在2～6个月内体重丢失程度，以及体重丢失是否持续存在。PG-SGA和MNA采用的是由本人/代理人填表，但两者均没有针对肌肉力量、强度进行评估的条目，因此，这些工具无法对进行性肌肉萎缩性肥胖（sarcopenia肥胖）的患者进行评估和检测。CT、双能源X线片（dual energy X-ray absorptiometry，DEXA）、大腿MRI或生物电阻抗等虽然都可用于肌肉体积和质量评估，但局限于一些大型医院，方法复杂，不易推广；测量中臂围的方法用来评估肌肉质量，虽然简单，但精确度不足。直到现在，还是没有简单、有效地可被广泛使用的肌肉力量和体积的测量方法。
表8-1-2 各种营养不良评价工具所涵盖的恶液质评估指标
注：* 仅仅只有体格检查；** 仅仅只有小腿围的测量；*** 仅仅只有发热和皮质类固醇激素测定
此外，虽然很多研究均显示，恶液质患者存在较高的分解代谢率，但几乎没有任何有效的检测手段可以用来评估分解代谢相关的一些驱动因子（通过检测这些因子即可判断分解代谢是否旺盛），仅仅只有使用更广泛的其他工具和手段来对相关的基础疾病进行评估和分析。也没有一款评估工具将针对具体基础疾病如肿瘤等的药物干预作为评估的组成部分，虽然疾病的分期和预后影响治疗的决策，即患者能否从营养支持及其他抗恶液质治疗的方案中获益。显然，因肿瘤引起的恶液质患者如果肿瘤得到有效控制［可通过肿瘤的大小和（或）代谢情况推断肿瘤的缓解率］，就有机会逆转恶液质状态。但即使如一些报道所言，患者的预后和肿瘤缓解率关系密切，但这些数据所代表的仅是对选定肿瘤情况下的患者对生活质量的主观评价。所以只有广泛的恶液质评估工具如包含代谢应激的PG-SGA才能如实进行评价。一些姑息治疗中使用的预测工具，由于大多包括厌食或体重减轻的项目，因此，很难与营养不良评估工具相结合，或者仅仅只能作为医生评估的参考。最近，Vigano AL等研究发现，修整简化的患者主观整体评估（the abridged patient-generated subjective global assessment，aPG-SGA）可应用于肿瘤恶液质患者的早期诊断。他们认为，通过对患者的营养状况、症状和机体功能等方面检查，并转化成具体分值，根据得分高低来预测患者罹患恶液质的可能性并对其进行干预，具体评分标准见表8-1-3。第一部分是体重和体重变化，分值是0～5；第二部分是食物摄入情况，最大分值是4；第三部分是症状情况，最高分值为24；第四部分是机体功能状况，最高分值是3。得分从0 （表示没有问题）到36（表示极为糟糕）。他们根据病例分布情况、临床相关性和所接受的营养治疗不同，将aPG-SGA得分分成3类：0～1分，表示患者没有明显的营养相关问题；2～8分，患者有一定程度的营养相关问题，可能可以从营养干预中获益，但并非必须要由注册营养师或临床医生进行治疗；≥9分，患者必须接受相关治疗以改善症状。研究者们还认为，单独依据是否存在厌食状况来对恶液质进行筛查是远远不够的，必须联合其他一系列的相关信息如体重和体重丢失、食物摄入量、身体功能状态，以及导致及加速厌食和体重丢失的其他相关因素。
基于新的恶液质观念和分类的标准评估工具尚未统一应用于临床，依据现有的临床数据和实验室研究结果，专家们一致认为至少应该在以下五个方面对机体状态进行全面评估：①蛋白-能量贮备的耗竭情况；②肌肉的质量和力量状况；③是否存在厌食及食量减少的程度；④分解代谢驱动因子（相关的炎症因子）的检测；⑤功能和心理方面的受影响情况。
但随着年龄的增长，机体会出现食欲调节机制受损和能量摄入减少，这是老年人群的一个普遍现象，称为“老年性厌食症”，加上老年人本身具有的随年龄增长瘦体组织减少的自然特性，所以有研究者认为，对于老年人的恶液质评估工具，有必要进行适当的调整，才能正确的反映老年人的身体状况。
依据EPCRC的分类，相关专家正在设立一种限于恶液质的评估工具。欧洲姑息治疗协会（European Association for Palliative Care，EAPC）为了设立对疼痛、恶液质和其他症状有效的评估和分类系统（http：//www.ntnu.edu/prc/projects），收集具 有广泛代表性的病例进行国际前瞻性的研究。基于通用的恶液质概念的恶液质评分（Cachexia Score，CASCO）最近也被引入恶液质的分期中。这个评分增加了五种不同因素：①体重和瘦体组织丢失；②厌食；③炎症、免疫及代谢障碍；④身体功能；⑤生活质量。分值范围为0～100，轻度恶液质（≤25），中度（26～50），重度（51～75）和终末期（76～100）（评分细则详见本章第四节和表8-4-2以及图8-4-2）。其目的是适用于所有相关疾病并根据得分情况进行相应处理，同时也计划对分值在指导治疗中的实际价值进行更为广泛的验证，以便不断进行改进，使分值更符合临床实际。虽然，CASCO是基于通用恶液质定义并围绕相关领域，但是，它包括的一些高级生化检查如血浆白细胞介素IL-6和IL-2的水平、血液中甘油三酯的分析等，临床上这些远未普及，仅在一些较大型的医疗机构可以常规开展此类检测。另外，所评估的各领域加权不均衡，分值的计算比较复杂，均限制了其应用前景。当然，按分值对恶液质患者进行分类可以更好地指导治疗，这种量化指标也更容易被广泛接受。
表8-1-3 aPG-SGA表
* 括号内表示每项的分值。
但Letilovic T及其同事应用现有的恶液质诊断标准对血液系统肿瘤和非血液系统肿瘤的患者研究后发现，一些实验室指标如CRP、Hb和ALB在这两类不同的肿瘤患者中的改变情况相差较大。如同样是诊断为恶液质，血液系统肿瘤患者中的CRP值明显低于非血液系统肿瘤，而ALB水平刚好相反，前者高于后者。他们认为，由于恶液质患者原发疾病的差异，导致一些实验室指标也差异明显，所以目前针对恶液质诊断的相关实验室指标的界定值仍具有其局限性，应该在今后的实践和临床研究中进行更为广泛、深入的评估和完善。
此外，美国肌肉减少症、恶液质和消耗性疾病协会（The Society on Sarcopenia，Cachexia and Wasting Disorders，SCWD）也正在制定恶液质的临床试验标准。SCWD制定的对恶液质的界定主要依据以下几个方面：体质指数（body mass index，BMI）、非脂肪组织量（fat-free mass，FFM）、四肢骨骼肌含量（appendicular skeletal muscle，ASM）、DEXA、简化的营养和食欲问卷（simplified nutritional appetite questionnaire，SNAQ）、中上臂臂围（midupper arm muscle circumference，MUAMC）。但因为SCWD制定的关于恶液质诊断工具中（图8-1-2）包含一些较为烦琐和相对复杂的检查，不能广泛普及。也有研究者提出更易在临床应用的恶液质筛查工具，其中使用一些相对较为简单可行的检查来替代诊断工具中的烦琐检查。如Villani AM等在对71名因骨盆骨折行内固定手术后的老年患者研究后发现，应用相对简单的老年恶液质筛查工具（图8-1-3）对恶液质诊断的敏感性和特异性分别为75%和97%，阳性预测值和阴性预测值分别为60%和99%。这款筛查工具中对食欲的判断使用了SNAQ（表8-1-4），得分不超过14分判断为食欲缺乏。当然作者也认为，尽管这款筛查工具具有简单、方便，易于推广的优势，仍需进行更为广泛的临床研究，联合一些相关的检查，来进一步提高应用筛查工具对老年恶液质患者筛查敏感性。
表8-1-4 SNAQ评分表（由被调查者填写）
注：a=1，b=2，c=3，d=4，e=5。总分是各项相加，SNAQ分值≤14分提示有厌食症状
图8-1-2 SCWD制定的对恶液质的诊断界定
图8-1-3 老年患者恶液质筛查工具
Johns N等对41名按常规标准诊断恶液质的上消化道或胰腺癌患者研究发现，将这些患者分成以下四类：单纯体重丢失（weight-loss，WL）＞5%（过去6个月内）、WL＞10%、单纯低肌肉强度（low muscularity，LM）和LM+WL≥2%。其中低肌肉强度依据CT成像根据低骨骼肌指数进行判定（根据下述标准判定是否属于低肌肉张力，L3平面骨骼肌指数女性≤38.5cm2/m2；男性≤52.4cm2/m2）。所有患者均进行腹直肌活检和第三腰椎平面CT扫描。并应用免疫组化检测肌纤维的类型和直径、相关蛋白和核酸浓度，Western blots检测自噬相关指标、SMAD信号通路和炎症指标。结果发现：与相同类型肿瘤的非恶液质患者相比，那些LM或LM+WL≥2%的患者平均肌纤维直径减少25%（P值分别为0.02和 0.001）。而仅仅只有体重丢失的患者并不伴有肌纤维直径的改变。另外，肌纤维的数量和各种肌纤维的比例在所有患者中均没有差异，平均肌肉蛋白浓度和RNA/DNA比例在WL＞5% 或LM+WL≥2%组患者中均明显降低。与非恶液质患者相比，SMAD3蛋白水平在WL＞5%中明显升高（P=0.022），在WL＞10%患者中，beclin 和ATG5 蛋白水平也明显升高（P值分别为0.05和0.01）。而磷酸化的NF-κB或STAT3水平在各组中均无明显差异。研究者们认为，依据不同的恶液质诊断标准如单纯体重丢失、单纯低肌肉强度或将两者联合，肌纤维直径、生化成分和信号通路是有差异的，所以仍需要进行更为广泛的对肌肉量或功能作为主要目标的系列研究，来更好地阐述恶液质的发病机制和进行临床分型。
欧洲肿瘤研究和治疗学会（European organization for research and treatment of cancer，EORTC）也在致力于开发一个通用模块来监测非自愿体重丢失和肿瘤恶液质对生活质量方面的影响。该模块旨在对其他许多用来检测恶液质严重程度的相应指标进行补充，重点是对由恶液质造成的社会心理影响及后果进行评估。它不仅可以检测非自愿体重丢失、厌食、消瘦等恶液质症状对患者的影响，而且适用于临床试验。所有的这些举措并不是要开发新的工具，而是对基础评估指标达成一致，以方便对它们进行评估验证，旨在改善对恶液质评估的客观性。下一个步骤是通过临床实践和研究验证整个评估工具，而更为广泛的合作可以增加这些工具的验证机会，使之更符合实际需要。