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肿瘤恶液质的四个调控机制(肿瘤恶液质 肿瘤恶液质的病理生理)

导语:肿瘤恶液质的四个调控机制属于肿瘤恶液质下的肿瘤恶液质的病理生理分支内容。本篇围绕肿瘤恶液质 肿瘤恶液质的四个调控机制主题,主要讲述肿瘤,恶液质等方面医学知识。

肿瘤恶液质发生发展过程中,有难以数计的各种调控机制发挥作用,其中以神经内分泌激素、肿瘤代谢因子、炎症细胞因子及自由基等四个调控机制最为重要。

神经内分泌激素

瘦素及神经肽

脂肪细胞分泌大量瘦素(leptin),后者阻断下丘脑食欲促进网络神经肽Y(neuropeptide Y,NPY)的释放,NPY是目前发现的一种作用最为强大的摄食刺激肽。NPY释放的减少使能量摄入减少,而肿瘤的高代谢对能量的需求却仍然增高。

瘦素是一种蛋白质激素,它传送外周信息到大脑,调节身体脂肪组织块。血浆瘦素水平的变化(无论是升高还是降低)均可以激活传出能量调节通路。瘦素通过中枢神经系统降低食欲,增加能量消耗,瘦素通过下丘脑瘦素下游神经肽调节食物摄入及能量消耗。饥饿及身体脂肪减少引起瘦素下降,进而导致能量正平衡,食物摄取超过能量消耗。这种补偿机制是通过:①脑肠肽、神经肽Y(neuropeptideY,NPY)及其他食欲刺激神经肽增加。②厌食肽如促肾上腺皮质素释放激素(corticotropin-releasingfactor,CRF)黑素皮质素下降介导的。所以,疾病过程如肿瘤产生某些因子来诱导或者模拟下丘脑从瘦素接受过多的负反馈信号,厌食,恶液质则由然而生,而且没有常规补偿机制。事实上,在荷瘤状态下,恶液质因子如细胞因子可以干扰能量内环境稳定效应,模拟瘦素的作用,抑制脑肠肽及NPY的食欲刺激信号。结果,这些介质增加或者抑制下丘脑的作用,导致厌食及不可逆的体重丢失。

5-羟色胺

5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)在肿瘤恶液质发展中可能也发挥重要作用,因为血浆及大脑色氨酸,5-HT的前体及IL-1水平升高,会增强肿瘤恶液质5-羟色胺刺激活性,是导致厌食、早饱的分子机制。顺铂引起的厌食是临床的一个问题,它是一种广泛使用,安全有效的抗肿瘤药。但是其消化道副作用如恶心,呕吐,厌食显著降低了患者的生活质量,增加了继续化疗的困难,降低了治疗的依从性。顺铂的胃肠道毒副作用与肠道嗜铬细胞大量释放5-HT有关,5-HT 与5-HT受体结合,产生胃肠道反应。5-HT 激活胃肠道及神经节不同HT受体亚型,发挥广泛的生物及生理效应。研究发现,顺铂治疗大鼠其下丘脑5-HT水平显著升高。很多证据表明,5-HT2C受体亚型参与食欲的调控,5-HT2C受体亚型在下丘脑前阿黑皮素(proopiomelanocortin,POMC)神经元中表达,POMC神经元是机体主要的厌食作用中枢。在临床上,化疗的同时联合使用5-HT3受体阻断剂可以控制化疗引起的恶心,呕吐,但是,5-HT3受体阻断剂常常不足以有效控制顺铂引起的厌食,最近的研究发现,顺铂引起的厌食是由于胃及下丘脑脑肠肽分泌减少引起的,外周5-HT2B受体及大脑5-HT2C受体的激活导致了这些不良反应。通过抑制5-HT2C受体,促进脑肠肽的分泌,可以有效治疗顺铂引起的厌食。

脑肠肽ghrelin

脑肠肽ghrelin是由日本科学家Kojima M等人于1999 年最早从胃中发现的饥饿激素,所以又称胃饿素。它是生长激素释放激素受体(growth hormone secretagogue receptor,GHS-R)的天然性配体。研究发现,ghrelin 是一个由28 个氨基酸残基组成的短肽,它与受体结合后不仅能促进生长激素(growth hormone,GH)的释放,还能调节能量代谢平衡和其他内分泌激素的分泌。体内的ghrelin有两种存在形式:一种是N 端去辛酰基化,另一种是N端辛酰基化,即第3 位丝氨酸的N 端与十八辛酸以酯键连接,这是通过转录后修饰完成的,这样能增加分子的亲脂性。Ghrelin 是迄今为止所发现的唯一由脂肪酸修饰的生理活性因子。

Ghrelin自发现以来,人们对它的作用进行了广泛的研究,它在肿瘤、尤其是肿瘤恶液质中的作用更是受到人们的高度关注。Ghrelin 和生长激素释放激素(growth hormone releasing hormone,GHRH)及生长抑素(somatostatin,SS)一起构成生长激素分泌的调节系统。由于生长激素具有加快细胞周期、促进有丝分裂和抑制凋亡的作用,因此生长激素轴和许多肿瘤的发生、进展密切相关。研究表明,许多肿瘤组织存在ghrelin-GHSR信号系统,ghrelin通过与经典的功能性受体GHSR-1a或新型受体结合,通过激活下游的信号传导通路,对多种肿瘤尤其是具有内分泌特点的恶性肿瘤的发生、侵袭、转移等病理生理改变发挥着重要的双向调控作用。Molfino A等小结了ghrelin及其类似物在肿瘤恶液质中的作用,见表4-4-1。

肿瘤代谢因子

肿瘤本身产生的各种因子如脂肪动员因子(lipid mobilizing factor,LMF)、蛋白水解诱导因子(proteolysis-inducing factor,PIF)导致了恶液质综合征。LMF及PIF通过上调泛素-蛋白酶体通路(ubiquitin-proteasomepathway,UPP)及脂肪细胞的脂解作用,诱导骨骼肌蛋白质的降解。

PIF是某些肿瘤产生的一种血液循环因子,常见于肿瘤恶液质患者。体重无活动性丢失的肿瘤患者及有活动性体重丢失的良性疾病患者,其血浆PIF无升高。由此可见,PIF是一种肿瘤特异性肌肉消耗因子。血浆PIF升高的肿瘤患者总伴随显著的体重下降,特别是瘦体组织减少。50%的蛋白质合成减少及50%的蛋白质分解增加都归因于PIF。PIF上调UPP组分的表达,导致泛素结合蛋白(ubiquitin-conjugated proteins)的堆积,促进IL-6、IL-8的产生,由此可见,PIF是恶液质条件下炎症反应的重要参与者。

研究发现,静脉注射PIF 24小时内可以引起立即而严重的体重丢失,PIF的作用不同于TNF-α,PIF不抑制食物及水的摄入量,只特异性地消耗瘦体块(lean body mass),特异性地降低腓肠肌(64%),比目鱼肌(17%),但是对心脏,肾脏无降低,并增加肝脏重量(10%),PIF的这个作用是通过抑制蛋白质合成(50%),促进蛋白质降解(50%)二者共同实现的。

LMF/锌-α2-糖蛋白(zinc-α2-glycoprotein,ZAG) 在恶液质及其他分解代谢疾病的脂肪消耗(lipid depletion)中发挥重要作用。目前,已经可以从胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等恶液质患者尿中监测出LMF。正常人、伴有体重丢失的非恶性肿瘤患者、体重稳定或轻度丢失(≤1kg/月)的恶性肿瘤患者,其尿液中均不能监测出LMF。

表4-4-1 Ghrelin及其类似物对肿瘤恶液质中的作用

ZAG在正常组织如肝脏、脂肪中表达,在某些肿瘤中有过度表达,在分解代谢中发挥局部因子作用,通过增强脂肪分解作用从脂肪组织中动员脂类以供糖异生之用。研究发现,尽管脂肪ZAG释放与营养状况密切相关,但是脂肪ZAG释放与BMI、相对脂肪块(relative fat mass)、循环ZAG水平无关。ZAG通过β肾上腺素能受体刺激脂肪消耗,还通过CAMP介导通路刺激肌肉增生肥大,降低蛋白质分解,提示ZAG实际上保护无脂肪块(fat-free mass,FFM)。这也解释了恶液质条件下为什么脂肪储备消耗先于骨骼肌蛋白丢失。

关于PIF、LMF/ZAG的详细介绍,请见本书第二章。

炎症介质

尽管肿瘤恶液质的发病原因仍然知之甚少,但是炎症介质在其中的作用却为大家所认同。

炎症细胞因子的来源问题

尽管多种组织细胞可以分泌炎症介质,但是这些产生细胞因子的细胞大致可以分为两个来源:肿瘤微环境对肿瘤细胞的反应产生的炎症细胞因子及肿瘤细胞本身。目前,还不知道炎症细胞因子的最主要来源究竟是肿瘤细胞还是宿主炎症细胞。无论如何,肿瘤本身也是一个重要来源。但是我们已经知道:肿瘤细胞产生的炎症细胞因子及宿主炎症细胞对肿瘤细胞的反应均是肿瘤恶液质时急性期反应蛋白的主要来源。Deans DA等报告肿瘤细胞本身是炎症细胞因子的重要来源,他们比较了12位健康志愿者及56例胃/食管癌患者的黏膜,发现肿瘤组织炎症细胞因子IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α表达(mRNA及蛋白质水平)均显著高于正常黏膜组织,其中以IL-1β表达最高,达到10~100倍,其蛋白质水平与系统炎症反应(C-reactive protein,CRP,C反应蛋白)密切相关(P=0.05,r=0.31);75%的肿瘤组织标本发现慢性炎症炎性浸润,与系统炎症反应关系密切(CRP:P=0.01);慢性炎症浸润及系统炎症反应(CRP)与生存时间缩短均密切相关,P=0.05、P=0.03。作者认为肿瘤慢性炎症浸润及IL-1过多表达是肿瘤患者系统炎症反应的独立影响因素。O'Riordain MG的研究则发现肿瘤宿主炎症细胞是炎症细胞因子的重要来源,他们报告胰腺肿瘤患者外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMC)产生IL-6,后者可以诱导肝细胞产生大量CRP,而健康志愿者外周血没有这种作用,CRP含量与肿瘤PBMC IL-6水平密切相关 (r=0.76,P<0.0001);PBMC通过IL-6诱导产生的CRP与肿瘤生存呈现显著的负相关,r=-0.45,P<0.01。

Martignoni ME等则报告肿瘤恶液质患者炎症细胞因子过度表达及血液细胞因子水平的升高是肿瘤细胞及宿主炎症细胞相互作用的结果,与肿瘤本身致敏(sensitise)外周血PBMC的能力有关,如果肿瘤致敏宿主炎症细胞的能力越强,则炎症细胞因子的产量越高。

炎症细胞因子的作用

人体内的细胞因子非常多,大致分为两类:免疫刺激因子与免疫抑制因子,究竟哪些细胞因子参与了恶液质的发生与发展、它们发挥怎样的具体作用,仍然没有完全阐明。

Lippitz BE系统综述了肿瘤患者细胞因子的特征,认为IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-18、TNF-α、TGFβ、IFN-γ、HLA-DR、巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)、CXC驱化因子受体4(C-X-C motif chemokine receptor 4,CXCR4)等均参与了肿瘤恶液质的病理生理学过程。参与消耗性疾病的炎症介质包括IL-6、TNF-α、IL-1β、IFN-γ,一些细胞因子变化特征有预示预后的作用,任何不同肿瘤患者血浆IL-6、IL-10水平升高均提示不良预后。虽然免疫刺激细胞因子参与肿瘤相关性局部炎症,但是肿瘤细胞可以逃避免疫刺激因子诱导的免疫杀灭作用,其机制在于细胞因子诱导的局部免疫抑制以及IL-12-IFN-γ-HLA-DR轴缺陷,肿瘤细胞产生的细胞因子是导致IL-12-IFN-γ-HLA-DR轴缺陷的关键;作者认为:肿瘤特异性及组织独立性(histologyindependent)细胞因子瀑布是副肿瘤性全身性疾病(paraneoplastic systemic disease)的一个表现。

炎症因子本身可以诱导体重下降,TNF-α通过泛素-蛋白酶蛋白水解通路(the ubiquitinproteasome proteolytic pathway,UPP)对骨骼肌、脂肪组织发挥直接分解作用,导致肌肉萎缩。炎症反应不仅仅是恶性肿瘤患者生理的影响,也是心理压抑的重要原因。Illman J等报告,肿瘤患者血浆中的炎症因子水平与患者心理压抑的发病率呈显著的正相关。抗炎治疗不仅改善患者的生理状况,而且改善患者的心理状态,使患者压抑的发病率显著降低。

骨骼肌约占正常成人体重的40%,是蛋白丢失的主要场所。研究发现,ATP-泛素-蛋白酶体途径ATP-ubiquitin-proteasome pathway,UPP) 的激活与上述骨骼肌蛋白加速分解密切相关。

作用机制

啮齿目动物肿瘤模型发现,系统性炎症细胞因子水平升高,并与体重丢失严重程度相关。用IFN-γ单克隆抗体可以逆转Lewis小鼠肺癌恶液质。细胞因子参与恶液质发生的机制包括三个方面:

  1. 细胞因子本身的作用 炎症因子本身可以诱导体重下降,TNF-α及IL-6直接参与胰岛素抵抗。
  2. 通过泛素-蛋白酶蛋白水解通路(the ubiquitin-proteasome proteolytic pathway,UPP)促进蛋白质降解,TNF-α通过UPP泛素对骨骼肌、脂肪组织发挥直接分解作用,导致肌肉萎缩。
  3. 通过真核起始因子(eukaryoticinitiation factor,eIF)抑制蛋白质合成,细胞因子通过真核起始因子2α的磷酸化抑制蛋白质合成。

自由基

肿瘤代谢过程中及食物代谢过程中会产生大量活性氧家族(reactive oxygen species,ROS),后者上调转录因子NF-κB,而NF-κB是细胞因子及其受体的解码基因的调节剂。ROS的大量产生,使NF-κB转录增多,后者使细胞因子及其受体基因大量解码,进而使细胞因子及其受体大量产生,导致细胞因子的作用被放大,使肌原纤维蛋白质(myofibrillar proteins)大量降解。

ROS包括超氧阴离子(O2·-)、过氧化氢H2O2及HO2-、羟自由基-OH。它是氧来源的有奇数价电子的分子,他们在细胞内对DNA、蛋白质、脂类有高度的危害性。ROS如O2·-、H2O2及羟自由基是细胞内代谢的正常产物,参与细胞内信号瀑布。

在环境应激、代谢失衡或抗氧化剂减少的情况下,ROS水平会升高,进而造成严重的氧化损伤。已经发现,氧化应激在恶液质发展过程中扮演关键角色,通过直接(氧化损伤)或间接(降解通路的氧化还原信号)导致肌肉消耗。恶液质状态下氧化损伤明显,ROS及ROS mRNA均明显升高,而抗氧化酶的产量及活性显著降低,提示机体将过多ROS转化为低毒性分子的能力下降。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶(NOX)催化NADPH及氧产生O2·-,是肿瘤恶液质条件下ROS的主要来源。NOX作为一种对抗微生物病原体的免疫反应,最早在巨噬细胞内被发现。但是,现在的研究发现它在很多非巨噬细胞内发挥作用,参与细胞信号传导,特别是参与O2·-的形成。NOX由多个亚单位组成,上调其中的任何一个亚单位,都可以增强该酶的活性。NOX产生的ROS与细胞内的数个负面作用有关,如凋亡、炎症,最终参与多种疾病包括恶液质的发生与发展。NOX还是数条氧化还原信号通路的下游调控因子,ROS在此过程中产生并作为信号瀑布的重要阶梯,最终导致目标基因的表达异常。此外,在肿瘤恶液质条件下,如果NOX活性过强,加上抗氧化活性削弱,则可引起氧化应激及其损伤。

黄嘌呤氧化还原酶(xanthine oxidoreductase,XOR)有两种不同的形式,它们负责催化次黄嘌呤生成黄嘌呤,黄嘌呤生成尿酸。黄嘌呤脱氢酶(xanthine dehydrogenase,XDH)在体内表达,在还原反应中以NAD+作为电子接收器形成NADH。在致炎因子存在的情况下,XDH形成嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO),反而用氧分子将次黄嘌呤转化为黄嘌呤,将黄嘌呤转化为尿酸,并产生高活性O2·-及H2O2。尿酸被证明是一种致炎物质,在很多组织中刺激炎症反应,导致细胞死亡,在非肿瘤性恶液质患者血浆中尿酸明显升高。通常情况下,XO在骨骼肌组织中不会升高,但是在肌肉组织损伤及缺血再灌注损伤情况下,XO显著升高。

Kaynar H等发现肺癌患者血浆中XO水平显著升高,与非肿瘤患者相比,差异显著。恶液质条件下,致炎因子水平升高,导致XDH裂解为XO,这就解释了为什么恶液质患者血浆XO水平升高,XO的升高又导致O2·-及尿酸水平升高。Ryan MJ等在鼠老化肌肉减少症模型中发现,抑制XO可以显著改善骨骼肌功能,这个结果虽然是初步的,但是提示抑制XO可以减少ROS的产生,而ROS正是肌肉消耗的罪魁祸首。这个研究也为恶液质肌肉消耗的治疗提供了前景。XO在肌肉离心型运动(eccentric exercise)的继发炎症中发挥作用,在恶液质中也是如此。体内有平衡而立体的抗氧化防御系统,防止ROS诱导的损伤。如果由于抗氧化剂的减少或者ROS的增多,使这个抗氧化平衡被削弱,氧化应激则应运而生。Arthur PG等认为氧化应激对细胞周围环境有决定性作用,是恶液质发生发展的一个关键因素。

超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)负责歧化O2·-生成H2O2及氧。在一些恶液质研究中发现,骨骼肌SOD活性下降,从而继发氧化应激及细胞损伤。过氧化氢酶是另外一个抗氧化酶,它分解H2O2成为氧及水。尽管过氧化氢的活性不及O2·-,但是在高水平条件下,H2O2也可以引起细胞损伤,干扰代谢。Rubin H报告恶液质条件下过氧化氢酶活性下降,说明该酶也参与了氧化应激过程。谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GPx)在ROS代谢中也发挥重要重要,将谷胱甘肽作为还原底物产生氢过氧化物酶。目前的研究没有发现恶液质条件下GPx的变化。

综上所述,恶液质条件下,抗氧化系统活性的下降,对氧化增强防御的无力,以及保护细胞免受氧化应激的无力,可能是恶液质条件下氧化应激的一个重要原因。