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神经纤维瘤病(皮肤病学 侵犯皮肤、神经及等遗传性皮肤病)

导语:神经纤维瘤病属于皮肤病学下的侵犯皮肤、神经及等遗传性皮肤病分支内容。本篇围绕皮肤病学 神经纤维瘤病主题,主要讲述神经纤维瘤病等方面医学知识。

神经纤维瘤病(Neurofibromatosis,NF)又称冯·雷克林豪森病(von Recklinghausen disease),典型神经纤维瘤病、周围性神经纤维瘤病,表现为神经系统、骨骼和皮肤的发育异常,可分为以下几种类型。

  1. NF1型:即传统的神经纤维瘤病,占85%以上的病例,许多神经纤维瘤和咖啡牛奶斑,多不伴发中枢神经系统损害,可见Lisch小结。
  2. NF2型:中枢或听力型(acoustic),双侧听神经瘤,无Lisch小结,咖啡牛奶斑和皮肤神经纤维瘤很少。
  3. NF3型:混合型,具有Ⅰ型和Ⅱ型特征。
  4. NF4:变异型,弥漫性咖啡牛奶斑和神经纤维瘤,Lisch小结,中枢神经系统肿瘤存在或缺乏。
  5. NF5:节段型或局限型,咖啡牛奶斑和神经纤维瘤局限于身体的特定部位。
  6. NF6:仅有咖啡牛奶斑。
  7. NF7:迟发型,在30岁以后发病。

病因及发病机制

本病NF1型至NF4型均为常染色体显性遗传,但外显率不一,由畸变显性基因引起的神经外胚叶异常,常表现为不全型和单纯型,25%~50%的患者有阳性家族史,男性多见。NF5型被认为是由形成合子后的体细胞突变引起,通常不遗传。NF1基因位于17q11.2的中央周围区,编码神经纤维蛋白,这种蛋白对Ras蛋白转导的信号起负调控作用。

NF2的基因是在染色体22q12.2,为一种肿瘤抑制基因,编码Merlin蛋白(神经鞘蛋白),这种蛋白将肌动蛋白细胞骨架连接到细胞表面的糖蛋白上,并起负生长调控作用,具有传导抑制信号的功能。

临床症状

皮肤损害

  1. 皮肤色素斑:常出生时即有,偶或出生后数个月至1年内发生,常为多发,除掌跖外可不规则疏散分布于体表任何部位,因大多数呈咖啡色故称牛奶咖啡色斑(cafe an lait macule),呈卵圆或不规则形,大小不一,常随年龄增长而增大、增多。腋窝或腹股沟处雀斑样色素沉着也为本病的特征,称为Crowe征(Crowe\'s sign)。
  2. 神经纤维瘤:可分为皮肤型、皮下型和丛状型。
    1. 皮肤型为粉红色、橡胶样有蒂或无蒂肿瘤,数个至1000个以上,直径可从数毫米至数厘米或更大;身体各部位均可受累,但龟头累及罕见,女性的乳晕和乳头神经纤维瘤对NF1有诊断意义。
    2. 皮下神经纤维瘤可硬如象皮。皮肤型和皮下型在儿童期开始发生,青春期和妊娠时数量增多,在整个成年期可持续缓慢地变大和增多。
    3. 丛状型为先天性,对NF1有诊断意义。

躯干分布多数针头大至鸽蛋大的悬垂状柔软肿块,触之可凹陷如袋状,并有多个大小不等的咖啡斑

右上肢见大片褐色斑,前臂及肘部增粗,其上毛增粗增多

皮肤外损害

  1. 口腔损害:可有口腔肿瘤,发生于上腭、颊黏膜、舌和唇部;或为巨舌症。
  2. 神经病变:神经缺陷可为局限性或弥漫性、中枢性或神经性。脑神经中最常受累的是听神经,双侧听神经瘤可引起感觉神经性耳聋。视神经胶质瘤的发生率约占NF1病例的15%,出现于儿童期,80%的患者无症状,大多数病例为非进行性,可引起突眼、视力下降或眼球活动受限。其他中枢神经系统病变包括脑积水、脑异位、神经胶质小结、神经管闭合疾病、脊髓脊膜膨出、脑和脊髓肿瘤,以及神经鞘瘤、室管膜瘤、星形细胞瘤和脑膜瘤。周围神经损害可引起感觉异常、神经根痛或臂丛麻痹,而中枢神经系统损害则出现颅内压增高、脑神经麻痹、癫痫、智力障碍、共济失调等。
  3. 眼病变:Lisch小结为虹膜的黑素细胞错构瘤,呈半透明褐色斑点,平均每只眼有25个,常为双侧性,不影响视力;大多数病例需用裂隙灯检查才能见到;在儿童期开始出现。其他眼部损害包括脉络膜错构瘤、眼睑神经纤维瘤、双侧视神经萎缩和青光眼等。
  4. 骨骼损害:蝶骨发育不良,长骨皮质变薄(伴有或不伴有假关节),脊柱后侧凸,胫骨弓形,巨头,矮身材。
  5. 内分泌异常:可伴发肢端肥大症、黏液性水肿、性早熟或延迟、Addison病、甲状旁腺功能亢进、甲状腺髓样癌、嗜铬细胞癌。
  6. 恶变:神经纤维肉瘤或称恶性神经鞘瘤可发生于神经纤维瘤病患者,但不常见。在皮肤神经纤维瘤中,恶性神经鞘瘤尤为罕见。
  7. 内脏病变:本病根据病变部位,可分为3型:
    1. 周围型,系以多发性皮肤肿瘤和丛状神经纤维瘤为特征,主要侵犯周围神经,可同时伴有内脏和中枢神经系统病变;
    2. 中枢型,系以中枢神经系统和神经根的各种肿瘤(胶质瘤、脑膜瘤、神经鞘瘤和神经纤维瘤)的组合为特征;
    3. 顿挫型,以肿瘤的数目较少为特点,全身只有几个,以后也不再增多。

组织病理

  1. 咖啡牛奶斑:表皮内角质形成细胞和黑素细胞中色素增加,黑素细胞和基底细胞内可见散在巨大球形黑素颗粒,直径可达5μm,多巴(dopa)反应示黑素细胞密度和活性增加。
  2. 肿瘤性皮损:神经纤维瘤无包膜,可扩展至皮下脂肪组织,界限常明显,由神经衣和神经鞘细胞组成。瘤内尚有很多增生的神经轴索和丰富的小血管。神经鞘细胞呈细长梭形或略弯曲成波形,胞界不清楚,胞质染淡伊红色,两端有明显的长短不一排列成波形或涡轮状,间有少数成纤维细胞。在特殊染色下,显示瘤内无弹性纤维,肥大细胞较多见,常有细长神经纤维穿插于其中。

神经纤维瘤病(b)淡红色细纤维,疏松略呈波浪形,核梭形,平行排列(HE染色×400)

丛状神经纤维瘤病累及深部大神经并见不规则形神经束。早期局部神经内衣呈黏液瘤样,间质增多,侵袭并分隔有髓或无髓神经轴索。增生神经鞘细胞和胶原纤维组成弯曲的条索,周围为黏液样无定形间质。晚期因肿瘤增大,致正常神经呈奇形怪状。

如发生恶性神经鞘瘤,则在组织学上可见不同程度的恶性改变。因神经纤维瘤中核分裂象极罕见,故需仔细寻找,甚至见到单个,即应引起注意。在恶性程度稍大的神经纤维肉瘤中,可见瘤细胞胞核增大,致密,不典型,胶原纤维减少,核分裂象增多;高度恶性时瘤细胞胞核明显不典型,极少胶原纤维,不见波形结构。

诊断及鉴别

NF1型神经纤维瘤病的诊断需以下标准中2条或2条以上:

  1. 在青春期前患者有6个或6个以上的直径>5mm的咖啡牛奶色斑,而在成人则最大直径应>15mm;
  2. 2个或2个以上的任何类型的神经纤维瘤或一个丛状神经纤维瘤;
  3. 腋部或腹股沟区出现雀斑样色素沉着;
  4. 视神经胶质瘤;
  5. 2个或2个以上Lisch小结;
  6. 明显骨损害,如伴有或不伴有假性关节的长骨皮质球形发育异常或变薄;
  7. 直系亲属罹患此病。

NF2型神经纤维瘤病的诊断至少需以下1条:

  1. CT和MRI检查证明双侧第8对脑神经肿瘤;
  2. 直系亲属患有2型神经纤维瘤病和任何一侧的第8对脑神经发生肿瘤,或有2种以下肿瘤,如神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、神经鞘瘤或幼年后囊下晶状体混浊。

预防及治疗

主要为对症处理,如皮损严重妨碍美容、影响功能,或肿瘤肿大、疼痛并疑有恶变时可予手术切除。咖啡牛奶斑可优先选择激光(脉冲染料、YAG、红宝石)治疗。有癫痫发作者应仔细检查病灶,必要时行神经外科手术切除,但可能复发。该病在妊娠期间常病情恶化,并可发生顽固性高血压。